新しい細菌プラットフォームは、1 回の実験で何百万もの安定化ペプチドを生成できるため、薬剤開発が困難な標的に対する治療法の探索を加速します。
セマグルチドやチルゼパチドなどの減量薬の大ヒットなど、大きな進歩により、ペプチド治療薬への関心が高まっています。以上 80種類のペプチド医薬品 すでに市場に出回っていて、 さらに何百もの 臨床開発および前臨床開発において、ペプチドベースの治療薬の世界市場は、 688億3,000万ドル 2028年までに。
その期待にもかかわらず、ペプチド医薬品の発見と開発は決して簡単ではありません。ペプチドは多くの場合、構造的に柔軟で、体内の酵素によって容易に分解され、細胞に侵入するのが難しく、薬としての安定性と有効性が制限されることがあります。
これらの課題を克服する有望な戦略の 1 つは、ペプチドを化学的に安定した形状に固定する技術であるペプチドステープリングです。しかし、ステープル留めを使用したとしても、強力で薬のようなペプチドを発見することが大きなボトルネックとなっています。従来の発見方法では、複数のステップでペプチドを合成、修飾、精製、テストする必要がありますが、これは多くの場合時間がかかり、リソースを大量に消費するプロセスです。
現在、バース大学の研究者らは、細菌を利用して創薬における重労働を行う革新的なアプローチを開発しました。彼らの新しいシステムは、 出版された で 細胞ケミカルバイオロジー細菌を使用して、生細胞内で何百万ものペプチド分子を生成、化学的に安定化、テストし、すべてを単一の合理化されたプロセスで行います。その結果、従来の医薬品開発に長らく抵抗されてきたタンパク質に対する潜在的な治療法を特定するための、より速く、よりクリーンで、よりスケーラブルな方法が実現します。
細菌に大変な仕事を任せる
Bath プラットフォームの背後にある重要な革新は、安定した生物学的に活性な形状を維持する化学的に拘束された分子であるステープルペプチドの使用です。多くのペプチドは、標的に結合するときに自然に特定の構造を採用しますが、細胞の外では柔軟性があり、この形状を失いやすいです。この不安定性により、薬としての有効性が制限されます。
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全体として、ステープル留めは弱いペプチドをより薬物のような分子に近いものに変換することができます。
—ジョディ・メイソン、バース大学
「多くの生物学的に活性なペプチドは、標的に結合する際にαヘリックス構造をとりますが、溶液中ではバタバタと動き回り、その構造を失うことがよくあります。」 ジョディ・メイソンこの研究の主著者でバース大学の生化学者は、次のように説明した。 DDN。 「2つの残基間にステープルとして知られる化学架橋を挿入することで、ヘリックスを安定化できます。その安定化により、いくつかの利点が得られます。ターゲットへの結合が改善され、分解に対する耐性が向上し、細胞に侵入する能力が向上する可能性があります。全体として、ステープリングにより、弱いペプチドを薬物のような分子にはるかに近いものに変換できます。」
Bath システムでは、これらのステープルされたペプチドは試験管内で作られるのではなく、生きた細菌細胞内で直接生成されます。 「ペプチドを合成してその後化学的にステープリングするのではなく、スクリーニングプロセス自体中に生細胞内でステープリング反応を実行できるかどうかを検討しました」とメイソン氏は語った。 「そうすることで、生物学はペプチド配列と最適な制約形状の両方を同時に効果的に選択します。」
ペプチドは、遺伝的にコードされたライブラリーの一部として細菌内で発現され、各細胞は固有の配列を生成します。次に研究者らは、小さなビスアルキル化分子を細菌培養物に加えます。これらの分子は細菌膜を通過し、ペプチドに組み込まれたシステイン残基のペアと反応して、生細胞内で主鎖を形成し、分子を環化させます。
研究室でペプチドを作成し、複数のステップでそれらを修飾する代わりに、この新しいアプローチにより、細菌内で数百万の候補分子を同時に生成することができます。これにより、発見プロセスが劇的にスピードアップし、従来ペプチド医薬品の開発を遅らせていた複雑な多段階の合成と精製の必要性が軽減されます。また、この方法はよりクリーンで環境に優しく、拡張性が高く、従来の実験室での方法が達成できるものをはるかに超えてペプチド治療薬の発見を加速する可能性があります。
生存によるスクリーニング
Bath プラットフォームの魅力は、細菌内でペプチドを生成して固定することだけではなく、最も有望な候補を特定する方法にもあります。これは、ペプチド活性を細菌の生存に直接結び付ける転写ブロック生存（TBS）アッセイと呼ばれるシステムを使用して行われます。
この設定では、チームが阻害したいタンパク質である転写因子が必須遺伝子の発現をブロックするように細菌が操作されている。転写因子が活性化していると、細胞は増殖できません。しかし、ペプチドが転写因子のブロックに成功すると、ブロックは解除され、細胞は生き残ります。
「TBS アッセイは、不安定、非特異的、毒性、または発現が不十分な配列を自動的に除外します」とメイソン氏は説明しました。 「安定して機能し、細胞内の標的に選択的に関与できるペプチドだけが、宿主細胞の増殖を可能にします。」
このアプローチは迅速かつ効率的であるだけでなく、成功するためには生きた細胞環境に耐える必要があるため、同定されたペプチドがヒト細胞内で機能する可能性が高くなります。これは、各分子を複数のステップで丹念に合成、修飾、テストする必要がある従来のペプチド発見からの劇的な変化を表しています。
CREB1をターゲットにする
メイソン氏のチームは、概念実証のために、複数のがんに関与する発がん性転写因子である CREB1 (cAMP 応答性要素結合タンパク質 1) に焦点を当てました。 CREB1 は細胞の増殖、生存、転移に関与する遺伝子を制御するため、価値は高いものの歴史的には「治療不可能」な標的となっています。
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「CREB1のような転写因子は、その相互作用表面が小分子の標的となるのが難しいため、創薬不可能であると考えられることが多い」とメイソン教授は指摘した。 「この研究で興味深かったのは、スクリーニングプラットフォームが、CREB1とDNAの相互作用を破壊する可能性のあるナノモルの結合親和性を持つ環状ペプチドを生成したことです。リードペプチドが細胞透過性になると、CRE依存性の転写が抑制され、がん細胞の生存率が低下しました。」
細菌内の有望なペプチドを特定した後、チームはヒットしたペプチドを合成し、生化学的アッセイおよび細胞アッセイでテストしました。これらの試験により、ペプチドが実験室で CREB1 に結合し、タンパク質と DNA の相互作用を破壊し、ヒトのがん細胞に侵入し、がん細胞を選択的に殺すことが確認されました。
柔軟性の高いプラットフォームアプローチ
バース大学チームのアプローチは、ペプチド治療薬の発見と最適化の方法における大きな変化を表しています。生物学が最も機能的なペプチドを「選択」できるようにすることで、システムは 1 回の実験で何百万もの候補を探索でき、発見の効率が大幅に向上します。
「この技術は、長らく治療不可能と考えられてきたがん標的を追跡する全く新しい方法を切り開きます」とメイソン氏は言う。 「私たちは標的に結合するペプチドを発見しているだけではありません。化学的に安定しており、分解に強く、生きた細胞内で機能するペプチドを発見しているのです。」
現在の研究は CREB1 に焦点を当てていますが、コア技術は非常に適応性があります。原理的には、遺伝子選択の読み出しに結び付けることができるあらゆるタンパク質相互作用を標的にすることができ、腫瘍学、感染症、その他の治療分野にわたる可能性が開かれます。
チームがより複雑な組織モデルや動物研究でペプチドをテストする方向に進むにつれて、Bath プラットフォームは次世代のペプチド治療薬の青写真として機能します。スケーラビリティ、柔軟性、細胞内検証を組み合わせることで、最もとらえどころのない医学的に重要なタンパク質標的に対する薬剤の発見を変革することができ、従来の治療法が長らく不可能だった疾患に取り組むための新しいツールを研究者に提供することができます。
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#微生物はすべて細胞内で薬を作り安定させ試験する
2026-03-10 13:45:00