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局所的に生成されたタンパク質は、ミトコンドリア機能を助けます| MITニュース

私たちの細胞はさまざまなタンパク質を生成し、それぞれが特定の役割を担っており、多くの場合、その役割が必要な細胞の特定の部分にいる必要があることを意味します。特定のタンパク質が適切なタイミングで適切な位置に終わることを細胞が保証する方法の1つは、局所的な翻訳を使用することです。これは、タンパク質が必要になる場所の近くに作られるか、翻訳されることを保証するプロセスです。 MIT生物学の教授および生物医学研究メンバーのホワイトヘッド研究所Jonathan Weissmanと同僚は、それが細胞機能にどのように影響するかを理解し、細胞が変化する状態に迅速に応答できるように、局所化された翻訳を研究しました。現在、ハワード・ヒューズ医療研究所の調査員でもあるワイスマンと、彼の研究室でのポスドクは、細胞のエネルギーを生成する構造であるミトコンドリアでのローカライズされた翻訳の知識を拡大しました。オープンアクセスで 本日公開された論文 細胞、彼らは、局所的な翻訳を詳細に研究するための新しいツール、Locl-TLを共有し、ミトコンドリアで局所的に翻訳された2つのクラスのタンパク質について可能にした発見を説明します。ミトコンドリアでのローカライズされた翻訳の重要性は、その異常な起源に関連しています。ミトコンドリアはかつて私たちの先祖の細胞内に住んでいた細菌でした。時間が経つにつれて、バクテリアは自律性を失い、より大きな細胞の一部になりました。これには、遺伝子のほとんどを核内のより大きな細胞のゲノムに移動することが含まれます。細胞はプロセスを進化させて、より大きな細胞のゲノムの遺伝子にコードされるミトコンドリアに必要なタンパク質がミトコンドリアに輸送されることを保証しました。ミトコンドリアは、独自のゲノムにいくつかの遺伝子を保持しているため、ミトコンドリアゲノムからのタンパク質の産生およびより大きな細胞のゲノムの産生を調整する必要があります。局所的な翻訳は、細胞が他の目的の中でも特に、ミトコンドリアと核タンパク質の生産と核タンパク質の生産の相互作用を管理するのに役立つ可能性があります。局所タンパク質生産を検出する方法リボソームは迅速に機能するため、ミトコンドリアでタンパク質の製造中にタグ付けされたリボソームは、数分で細胞内の他のタンパク質を作ることに移行できます。研究者が捕捉するリボソームがミトコンドリアの近くで作られたタンパク質でまだ作業していることを保証できる唯一の方法は、実験が非常に迅速に行われることです。LuoとWeissmanは、ビオチンの代わりに青色光に応答するために既存のツールを適応させました。新しいツールであるLov-Biraは、ミトコンドリアの外膜に融合しています。研究者が準備が整うまで、細胞は暗闇に保たれます。次に、細胞を青色光にさらし、LOV-BIRAを活性化してリボソームにタグを付けます。彼らはそれを数分間与えてから、リボソームをすばやく抽出します。このアプローチは、ミトコンドリアで動作するリボソームのみを捕獲するのに非常に正確であることが証明されました。その後、研究者は元々Weissman Labによって開発された方法を使用して、リボソーム内のRNAのセクションを抽出しました。これにより、タンパク質を作るプロセスでリボソームを捕獲すると正確に見ることができます。これにより、タンパク質全体がミトコンドリアで作られているかどうか、それとも他の場所で部分的に生成され、ミトコンドリアでのみ完成するかどうかがわかります。「私たちのツールの利点の1つは、それが提供する粒度です」とLuo氏は言います。 「タンパク質のどのセクションが局所的に翻訳されているかを確認できると、局所的な翻訳がどのように規制されているかについての詳細を理解することができます。これにより、病気における調節不全を理解し、将来の研究で局所的な翻訳を制御できるようになります。」ミトコンドリアで2つのタンパク質グループが作られていますこれらのアプローチを使用して、研究者は、主要な細胞ゲノムにあるミトコンドリアで必要な遺伝子の約20％がミトコンドリアで局所的に翻訳されていることを発見しました。これらのタンパク質は、局所的な翻訳のための異なる進化の歴史とメカニズムを持つ2つの異なるグループに分けることができます。1つのグループは、比較的長いタンパク質で構成されており、それぞれが400以上のアミノ酸またはタンパク質ビルディングブロックを含んでいます。これらのタンパク質は、ミトコンドリアの祖先に存在する細菌の起源である傾向があり、哺乳類細胞と酵母細胞の両方で局所的に翻訳されており、局所的な翻訳が長い進化の歴史を通じて維持されていることを示唆しています。核にコードされた多くのミトコンドリアタンパク質と同様に、これらのタンパク質は、セルにそれらを持参する場所を伝える郵便番号であるミトコンドリアターゲティングシーケンス（MTS）を含んでいます。研究者たちは、MTSを含むほとんどのタンパク質には、輸送が行われるまで輸送を防ぐ近くの抑制シーケンスも含まれていることを発見しました。この局所翻訳されたタンパク質のグループは抑制配列を欠いているため、生産中にミトコンドリアに持ち込まれます。これらの長いタンパク質の産生は細胞内のどこでも始まり、その後、最初の250アミノ酸が作られた後、ミトコンドリアに輸送されます。残りのタンパク質が作られますが、それは同時にミトコンドリア内にそれをもたらすチャネルに供給されます。これはチャネルを長時間結び付け、他のタンパク質の輸入を制限するため、細胞はこの同時生産と選択したタンパク質の輸入のみを行う余裕があります。研究者は、これらの細菌原産性タンパク質が、ミトコンドリア内に正確に生成されて配置されることを保証するための古代のメカニズムとして優先されていると仮定しています。2番目の局所翻訳されたグループは、それぞれ200アミノ酸未満の短いタンパク質で構成されています。これらのタンパク質は最近進化しており、それに応じて、研究者は、その局所翻訳のメカニズムが酵母によって共有されていないことを発見しました。彼らのミトコンドリアの募集は、RNAレベルで起こります。各RNA分子の調節セクション内の2つの配列は、細胞の機械の代わりに最終的なタンパク質をコードしないため、RNAをミトコンドリアに補充します。研究者は、この募集に関与する可能性のある分子を検索し、ミトコンドリアに存在するRNA結合タンパク質AKAP1を特定しました。彼らがAKAP1を排除すると、短いタンパク質は細胞の周りに無差別に翻訳されました。これは、局所的な翻訳の効果について、その不在で何が起こるかを見る機会を提供しました。短いタンパク質が局所的に翻訳されていない場合、これにより、細胞の主なエネルギー生成経路である酸化リン酸化に関与するものを含む、さまざまなミトコンドリアタンパク質が失われました。将来の研究では、ワイスマンとルオは、局所的な翻訳が疾患におけるミトコンドリア機能と機能障害にどのように影響するかについて深く掘り下げます。また、研究者は、胚の発達、神経可塑性、疾患に関連するなど、他の細胞プロセスにおける局所的な翻訳を研究するために、Locl-TLを使用することを意図しています。「このアプローチは、さまざまな細胞構造と細胞タイプに広く適用されるべきであり、局所的な翻訳が生物学的プロセスにどのように貢献するかを理解する多くの機会を提供する必要があります」とワイスマンは言います。 「私たちは、神経変性、心血管疾患、癌などの病気で果たす可能性のある役割について学ぶことができることに特に興味があります。」 #局所的に生成されたタンパク質はミトコンドリア機能を助けます #MITニュース