小児期の白血病における融合タンパク質の役割を標的とすることは、顕著な結果を生み出します

セントジュードチルドレンズリサーチホスピタルおよびダナファーバーがん研究所の科学者は本日、小児急性骨髄性白血病（AML）を治療するための新しい併用療法アプローチの特定を報告しています。標準的な治療は、特にNUP98を含む融合タンパク質によって疾患が燃料を供給される場合、一般に予後不良と再発するがんであるAMLに対して効果がないことがよくあります。研究者は、これらの融合がどのように病気を促進するかを文書化し、がん促進遺伝子を発現するために必要なタンパク質複合体を発見しました。彼らが複合体だけを標的にしたとき、または別の抗がん剤と組み合わせて標的にした場合、AMLモデルシステムで生存が大幅に増加しました。調査結果は、昨日、がん研究協会の雑誌であるCancer Discoveryで発表されました。

「私たちはこれらの治療が困難な白血病を理解することに大きな進歩を遂げました」と、セント・ジュード病理学部、MBBS、MBBS、MBBS、MBBS、MBBS、Charles Mullighanの上級共同主催者は述べています。 「私たちはその知識を使用して、顕著な結果をもたらしたこの組み合わせのアプローチを試すために、強力な臨床的根拠を提供しました。」

科学者は、白血病遺伝子発現の制御に関与するタンパク質であるメニンを止める薬物と、アセチルトランスフェラーゼMOZ/KAT6AおよびHBO1/KAT7を標的とする薬物を組み合わせました。複合体だけを標的とする薬物は、患者由来のマウスモデルの生存率を大幅に増加させましたが、併用療法はさらに大きな効果がありました。

「この複合体は、再発した疾患であっても、メニン阻害と相乗的に相互作用する阻害剤で標的にできることがわかりました」とマリガンは言いました。 「このような勇気づけられる結果は、この組み合わせを臨床的に評価する必要があります。特に、がんがメニン阻害に耐性がある患者では。」

NUP98融合によって駆動される小児AMLの脆弱性を見つけることは困難でした。融合腫瘍性タンパク質は、通常染色体再編成による融合タンパク質のペアを含み、しばしばがん運転遺伝子を促進できるハイブリッドの新しい機能を与えます。 2つの元のタンパク質は依然として体内に存在し、必須機能を持っている可能性があるため、それらを直接標的とすると、副作用が悪影響を与える可能性があります。科学者は回避策を探して、融合が代わりに相互作用するタンパク質を標的としています。

以前の研究では、nup98融合が癌遺伝子を促進するために使用する分子であるメニンを標的とすることは、NUP98継承された白血病で有用ではないが治療的ではないことがわかりました。したがって、研究者は、AMLモデルでNUP98融合とDNAと相互作用するタンパク質を体系的に調べて、別の脆弱性を見つけました。 NUP98融合タンパク質と相互作用するタンパク質を同定した後、ゲノム編集を使用して各遺伝子を不活性化し、癌が依存しているものを決定しました。この場合、彼らはMoz/Kat6aとHbo1/Kat7を特定しました。これは、プロ癌遺伝子発現を活性化する複合体を形成するのに役立ちます。

「NUP98融合は、これらのタンパク質を複合体に組み立てて、正常細胞を白血病細胞に変える遺伝子の発現をオンにすることにより、白血病を駆動することがわかりました」とMullighan氏は言います。 「これらの阻害剤がスイッチのアセンブリを停止し、これらの癌駆動遺伝子の活性化を防ぐことができることを示しました。これはAMLの新しい治療的脆弱性である可能性があります。」

NL、Heikamp EB、Umeda M、Arthur B、Mishra V、Park CS、Digistry D、Hiltenbrand R、Fear Q、Radko-Juettner S、Chandra B、Candra B、Candra B、Candra B. C、FN Vitorin、Gongora JM、Wu H、Pounds SB、Janke LJ、Kents A、St。CS、Garcia BA、Kriwacka RW、Chi H、Klco JM、Sair、CG Mount。
KAT6AおよびKAT7ヒストンアセチルトランスフェラーゼ複合体は、NUP98-REARRANGED急性骨髄性白血病の分子依存性と治療標的です。
がんdiscov。 2025年6月19日。doi： 10.1158/2159-8290.CD-24-1772