実験薬の発見により、癌のとらえどころのない増殖スイッチを標的とする臨床試験への道が開かれる

フランシス・クリック研究所とビビディオン・セラピューティクスの研究者らは、主要ながん駆動遺伝子RASと腫瘍増殖の重要な経路との間の相互作用を正確にブロックできる化合物を特定した。

現在、人体を対象とした初の臨床試験に入っており、安全で効果的であることが判明すれば、これらの薬剤は人体への影響を回避しながら、さまざまな種類のがんの治療に使用できる可能性がある。 健康な細胞。

細胞増殖経路を開始する RAS と呼ばれる遺伝子は、がんの約 5 件に 1 件で変異しています。遺伝子の変異バージョンは、RAS タンパク質を活性化状態にロックし、がん細胞に成長を続けて分裂し続けるように指示します。

RASタンパク質は 細胞膜 細胞増殖のリレーにおける最初の「ランナー」です。しかし、RAS タンパク質またはそれが制御する酵素の活性を完全にブロックすると、副作用が生じる可能性があります。これらの増殖経路は健康な細胞にとっても重要であるためです。たとえば、RAS と相互作用することがわかっている PI3K と呼ばれる酵素は、インスリンとも相互作用して血糖値を制御するため、これを阻害すると高血糖を引き起こす可能性があります。

しかし、彼らの仕事では、 出版された 今日は 科学研究チームは、化学スクリーニングと生物学的実験を組み合わせて、健康な細胞に副作用を引き起こすことなくRASとPI3Kの相互作用をブロックできる化合物を見つけてテストしました。

Vividion Therapeutics社の科学者らは、PI3Kの表面のRAS結合部位付近に不可逆的に付着する一連の小さな化合物を特定し、その後、クリックの研究者が開発したアッセイを用いて、これらの化合物がPI3KとRASの結合を妨げながらも、PI3Kがインスリン経路内の分子など他の分子と相互作用できることを発見した。

次に、クリックの腫瘍遺伝子生物学研究所の研究者とビビディオンのチームは、RAS 変異肺腫瘍を患うマウスでこれらの化合物の 1 つをテストし、その治療により腫瘍の増殖が停止することを発見しました。重要なことに、彼らはまた、高血糖の証拠を検査し、観察しませんでした。

次に、研究者らは、同様に RAS 経路の酵素を標的とする 1 つまたは 2 つの他の薬剤と新薬候補を組み合わせてテストしました。この組み合わせにより、個々の治療単独と比較して、より強力かつ長期にわたる腫瘍抑制がもたらされました。

最後に、チームはまた、別の癌を引き起こす遺伝子である HER2 に変異を含む腫瘍を患うマウスでこの薬剤候補を試験した。この遺伝子は乳がんで過剰発現することが多く、HER2 タンパク質も PI3K と相互作用します。研究者らは、同様の抑制を観察しました。 腫瘍の増殖そして驚くべきことに、この効果はRASとは無関係であり、この薬剤候補がさらに多くの種類の腫瘍の増殖を阻止するように作用する可能性があることを示唆しています。

この薬は現在、RASとHER2の両方の変異を持つ人を対象に安全性と副作用を調べる初の臨床試験に入った。この試験では、潜在的な治療法が、RAS を標的とする他の薬剤と併用することでより効果的であるかどうかも評価されます。

クリック大学の癌遺伝子生物学研究所の主任グループリーダーであるジュリアン・ダウンワード氏は、「RAS遺伝子が広範囲の癌で変異していることを考慮して、私たちは長年にわたってRAS遺伝子と細胞増殖経路との相互作用を阻止する方法を模索してきましたが、副作用が治療法の開発を妨げてきました。」

「私たちの協力的な取り組みは、PI3K と RAS の相互作用を特にターゲットにし、PI3K が他のターゲットと自由に結合できるようにすることで、この課題を克服しました。これらのことを見るのは興奮しています」 臨床試験 まず、がん患者を助ける可能性のあるものを得るために化学と基礎生物学を理解する力を強調します。」

「この発見は、新しい発見アプローチががんに取り組むまったく新しい方法をいかに切り開くことができるかを示す素晴らしい例です」と、Vividion の最高科学責任者であるマット・パトリセリ博士は述べています。

「RAS と PI3K の結合を阻止しながら、健全な細胞プロセスの継続を可能にする分子を設計することで、重要な鍵を選択的にブロックする方法を発見しました。 癌 成長のシグナル。この科学が臨床現場で進歩しており、患者に真の変化をもたらす可能性があるのを見るのは、非常にやりがいのあることです。」