現代の治療法のおかげで、がんの診断はもはや自動的な死刑宣告ではなくなりました。しかし、多くの患者は依然として望ましくない副作用と限られた効果に苦しんでいます。最近では 生体複合体化学 出版物ウィリアム＆メアリーの研究者は、現在承認されている抗がん剤の効力を向上させ、コストを削減する可能性のある抗体薬物複合体（ADC）を設計しました。
弾頭を運ぶ誘導ミサイルと同様に、ADC はがん細胞を探し出して強力な毒素を攻撃するように設計されています。これらは抗体（がんを狙うミサイルのGPS）と薬剤（ペイロード）で構成されており、従来の非標的がん治療法に比べて大きな進歩を遂げている。ヤングの研究グループは、この次世代アプローチをさらに一歩進めています。
「現在承認されている ADC を、ペイロードに対して 1 つの座席を持つ車両として考えると、当社の ADC には 2 つの座席があります」とヤング氏は述べています。 「これにより、より多くの、または異なる種類の薬物を運ぶこれらの治療法の能力が拡張されます。」
乳がん細胞に対してテストしたところ、毒素と蛍光プローブを搭載した ADC は 8 時間以内にほぼ完全な細胞死を引き起こしました。
「最もエキサイティングなことは、迅速かつ効率的で、特性を強化した治療薬の調製に応用できる新しい反応の開発だと思います」とヤング氏は語った。 「これは、有害な副作用を減らし、がん治療をより安全かつ強力なものにする多くの可能性を秘めています。」
おそらく最も重要なことは、この反応が生体直交的であるということです。つまり、人体の自然な化学反応を妨げることなく、生体系内で反応が起こる可能性があるということです。
「多くの既知の化学反応のうち、生来の細胞化学を破壊することなく、生物学に必要な条件（摂氏37度、中性pH、水中）下で起こるのはほんの一握りだけです」とヤング氏は述べた。 「実際、生体直交化学の開発は2022年にノーベル賞を受賞したばかりです。したがって、この稀有な種類の化学を拡大する学部主導の研究は本当に注目に値します。」
この研究の著者には、カリフォルニア大学バークレー校とカリフォルニア大学サンフランシスコ校の元学生共同研究者に加え、ヤング氏の研究室の学生10人が含まれている。
より良いがん治療の設計
マクロード・タイラー特別教授のダグラス・「ダグ」・ヤングは、2011 年からウィリアム・アンド・メアリーで働いています。彼の役割には、化学部門の副部長や医療専門家アドバイザーなどがあります。 (写真提供：スティーブン・サルプカス)
2000 年以降、乳がん、肺がん、膀胱がんの治療薬を含む 14 種類の ADC が食品医薬品局によって承認されています。しかし、他のイノベーションと同様に、これらの治療法にも依然として課題が残されています。つまり、ADC は常に安定した用量を送達するとは限らず、通常、一度に 1 つの毒素しか運ばないため、がんを殺す力が限られており、病気の再発の可能性が残されています。
「ADC に安定した予測可能な用量を供給させることは、タンパク質の基本的な構成要素により生じる課題です」とヤング氏は述べています。 「タンパク質は多くの優れた働きをしますが、その機能は完全に 20 種類の天然アミノ酸で構成されています。」
これらのアミノ酸は、周期表の 118 個の元素のうち 5 つだけを使用します。コードのこの冗長性により、実行できる化学反応が制限されます。
「タンパク質に薬物を結合させようとする場合、この化学的類似性により、薬物をどこにどれだけ追加するかを正確に制御することが非常に困難になる可能性があります」とヤング氏は述べた。 「これは、薬物の投与量、安定性、そして薬物に対する身体の反応に問題を引き起こすのです。」
実際には、これにより患者が投与する薬剤の量が用量ごとに変動する可能性があり、「これは明らかに理想的ではありません」とヤング氏は述べた。
この課題を克服するために、ヤングの研究室は非標準アミノ酸 (ncAA) を活用しています。 ncAA の背後にある考え方は、人間の体内には自然には存在しない新しい反応性をもつタンパク質を操作することである、とヤング氏は語った。
今回の研究では、ヤングの研究室は ncAA を使用して三重結合を抗体に組み込みました。この結合はタンパク質内の他の結合とは化学的に異なり、点滅するネオンサインのように際立ち、結合したい毒素を引き寄せます。
「この結合を挿入することで、タンパク質内に反応できるハンドルが 1 つしかないため、抗体が正確に 1 つの薬物を保持しているという確信が得られます」とヤング氏は述べています。
多価に対する新しい反応
「現在承認されているADCは、いわゆる一価であり、薬物を取り付けることができるハンドルが1つしかないことを意味します」とヤング氏は述べた。 「私たちは、2 つの薬物、または 1 つの薬物と 1 つの蛍光プローブを運ぶことができる多価複合体を設計することで、柔軟性と効力を高めたいと考えました。」
新しい反応では、彼の学生たちは三重結合の化学を使用してアミノオキシ官能基を結合し、蛍光プローブを追加しました。得られた抗体-毒素-プローブ複合体は、乳がん細胞に対してテストした場合、多価ADCとしての概念の実証を示しました。
ヤング氏の研究室は、蛍光顕微鏡を使用してがん細胞を視覚化し、細胞死に対する ADC の影響を測定しました。 (写真提供：スティーブン・サルプカス)
「我々の結果は、癌に対する三重の脅威である特異的、強力かつ追跡可能な多価ADCの創出を実証しています」とヤング氏は述べた。 「この研究では2番目のペイロードとして蛍光プローブを使用しましたが、将来の研究では、蛍光プローブを別の薬剤に置き換えて、異なるメカニズムでがんを攻撃し、治療抵抗性の潜在的なリスクに対抗できる可能性があります。」
特に、彼らの反応は非常に迅速に完了し、市販の試薬を使用し、化学者がワンポット方式と呼ぶ方法で実行されました。これは、すべてのステップが単一の容器で行われることを意味します。
「一般の人にとって、これらは些細な詳細に思えるかもしれませんが、医薬品開発の世界では、これらの反応条件は非常に興味深いものです」とヤング氏は言います。 「私たちのプロセスがスケールアップされれば、これは医薬品が市場に出るときに行われなければならないことですが、これらの条件によりプロセスはかなり効率的で費用対効果の高いものになるでしょう。」
学生から出版された研究者まで
推定 学部生の85% W&M の教員指導による研究に参加し、ヤングの研究室がその例を示しています。平均 20 名の学生を擁する彼の研究室は常に活発な活動を行っており、科学やその他の分野で多様なキャリアを積むために必要なスキルを学生に教えています。現在の論文の筆頭著者である Robert Gourdie ’24 は現在、カリフォルニア大学バークレー校でケミカル生物学の博士号取得を目指しています。
「がん治療への具体的な応用に関するプロジェクトを主導したと言える学部生は多くありません」とゴーディ氏は言う。 「私たちが掲載したジャーナルのレベルと、論文に参加した他の学部生の著者の数は、学生が科学者に変身する場所としての W&M の特徴を物語っています。」
活動が活発なヤングの研究室には、常に平均 20 人の学部生がいます。 (写真提供：スティーブン・サルプカス)
活動が活発なヤングの研究室には、常に平均 20 人の学部生がいます。 (写真提供：スティーブン・サルプカス)
あ 活発な活動を行っているヤングの研究室には、常に平均 20 人の学部生がいます。 (写真提供：スティーブン・サルプカス)
学生たちは、ヤング氏の指導が指導と自由のバランスをとっており、忙しい指導スケジュールを管理し、W&Mの医学博士前アドバイスプログラムを主導する柔軟性を与えながら学習をサポートしていると述べている。
「ダグは素晴らしい指導者でした」と著者の一人であるタイラー・スキーン’26は語った。 生体複合体化学 紙。 「彼は研究室に本当のコミュニティを作り上げてくれました。そこでは、私たちはより経験豊富な学生から学ぶことから始めて、最終的には自分たちで実験を主導し、新入生を訓練し始めます。私は新入生として研究室に参加して以来、非常に多くの技術スキルを学びましたが、同時にプレゼンテーションや論文を通じてコミュニケーションスキルも向上させました。」
キャサリン・タイソン コミュニケーションスペシャリスト
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