アルツハイマー病（中央）の人に由来する脳細胞（緑）は、健康なニューロン（左）よりもはるかに少ない予測を示しています。ただし、CRTC1のS-ニトロシル化をブロックすると、細胞がより健康な状態に回復します（右）。クレジット：Scripps Research
Scripps Researchの科学者は、大気汚染、農薬、山火事の煙、加工肉に見られる毒素だけでなく、炎症や老化によって引き起こされる脳の化学的変化がどのように脳細胞機能を破壊するかを発見しました。 S-ニトロシル化として知られるこの化学的変化により、脳細胞が新しいつながりを妨げ、最終的に細胞死をもたらすとチームは発見しました。
に掲載された研究 国立科学アカデミーの議事録 2025年2月27日、重要な脳タンパク質のS-ニトロシル化のブロックが、アルツハイマー病のマウスモデルとヒト幹細胞から生成された神経細胞の記憶喪失の兆候を部分的に逆転させることを示しました。
「汚染物質が記憶喪失と神経変性疾患にどのように寄与できるかについての分子の詳細を明らかにしました」と、カリフォルニア州ラホーヤのScripps ResearchのStep Family Foundationの臨床神経科医であるStep Family Foundationは、Stuart Lipton、MD、Ph.D。 「これは最終的に、アルツハイマー病の治療をよりよく治療するためにこれらの効果をブロックする新薬につながる可能性があります。」
新しい研究では、リプトンのグループは、タンパク質CRTC1に対するS-ニトロシル化の効果を調査しました。これは、学習と長期記憶の重要なプロセスである脳細胞間のつながりを形成および維持するために重要な遺伝子を調節するのに役立ちます。
マウスとヒトの培養脳細胞を使用して、研究者は最初に、過剰なNOがCRTC1のS-ニトロシル化につながることを確認しました。彼らはその後、この化学的修飾により、CRTC1が別の重要な脳調節タンパク質CREBに結合することを妨げていることを発見しました。その結果、ニューロン間の接続を形成するために必要な他の遺伝子は刺激されませんでした。
「これはあなたの記憶に影響を与える経路であり、ヒトアルツハイマー病に直接関与しています」とリプトンは言います。
実際、チームは、アルツハイマー病のマウスモデルおよびアルツハイマー病患者の幹細胞に由来するヒトニューロンで、疾患の初期段階で高レベルのS-ニトロシル化CRTC1を観察し、化学変化が病気の症状の発生において重要な役割を果たすという考えをさらに支持しています。
次に、タンパク質には化学反応に必要な硫黄含有アミノ酸（システインと呼ばれる）が欠けていたため、研究チームはS-ニトロシル化を受けることができなくなるCRTC1のバージョンを遺伝的に操作しました。ペトリ皿では、アルツハイマー病患者の幹細胞に由来するこの修正バージョンのCRTC1をヒト神経細胞に導入すると、神経細胞のつながりの枯れや神経細胞の生存の減少など、疾患の兆候が防止されました。
アルツハイマー病モデルでは、再設計されたCRTC1は、記憶形成とシナプス可塑性に必要な遺伝子の活性化を回復しました。これは、ニューロン間のつながりを強化する脳の能力です。
「私たちは、新しい思い出を作ることに関与する分子経路をほぼ完全に救うことができました」とリプトンは言います。 「これは、アルツハイマー病や潜在的に他の神経疾患の治療に真の違いをもたらすことができる麻薬可能なターゲットであることを示唆しています。」
調査結果は、アルツハイマー病のリスクが年齢とともに増加する理由を説明するのにも役立つかもしれない、と彼は付け加えた。環境毒素への曝露がなくても、老化は炎症の増加とNOレベルの増加につながりますが、体の抗酸化防御は弱くなります。
「S-ニトロシル化は体全体に多数のタンパク質に影響を与えることを学んでいますが、CRTC1のようなものと同様に、これらの変化のいくつかを逆転させることは、記憶機能に大きな影響を与える可能性があります」とLipton氏は説明します。
彼の研究グループは現在、CRTC1に影響を与えるものを含む特定のSニトロシル化反応を選択的にブロックできる薬物の開発に取り組んでいます。
詳細：
Xu Zhang et al、アルツハイマー病におけるCRTC1のS-ニトロシル化は、ニューロン活性によって誘導されるCREB依存性遺伝子発現を損ない、 国立科学アカデミーの議事録 （2025）。 doi：10.1073/pnas.2418179122
Scripps Research Instituteによって提供されました
引用：2025年2月27日に回収されたアルツハイマー病（2025年2月27日）の大気汚染と山火事の煙がどのように記憶喪失に寄与するか（2025年2月27日）
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