研究対象集団
合計 128 人の MDD 患者が登録されました。予想よりも低い脱落者率とプラセボ反応率に基づいて、登録は予想された 138 人の患者に達する前に中止されました。これらのうち、127 人の患者が安全性集団に含まれ、そのうち 86 人が eITT セットに含まれ、40 人が先行プラセボ反応者でした。患者は2018年1月9日から2019年2月6日までに募集された。
人口統計学的特徴と臨床的特徴を表 1 にまとめます。eITT 患者の合計 50 人 (58.8%) が中等度から重度の主観的睡眠障害と診断されました。平均 (SD) ベースライン ISI スコアは 17.4 (4.40) でした。治療グループは、ベースライン特性に関して類似していました。 eITT集団の86人の患者のうち、79人（91.9％）が研究を完了した。脱落率はプラセボ群で3.3%、各セルトレキサント投与群で10.7%であった。
表 1 人口統計と患者の特徴: eITT 分析セット。
効能
治療期間にわたる HDRS17 合計スコアの変化: eITT 分析セット
治療期間ベースライン（すなわち、盲検プラセボ導入期間後；図１）における平均（SD）HDRS17合計スコアは17.9（4.69）であった。治療5週目におけるHDRS17合計スコアの治療期間ベースライン（SD）からの平均変化は、セルトレキサント20mgで-7.0（5.04）、セルトレキサント40mgで-5.5（4.34）、プラセボで-4.4（3.67）でした。 MMRM モデルの結果に基づいて、セルトレキサントについては、プラセボと比較して用量レベル全体で有意な肯定的な有効性シグナルが検出されました (p= 0.0456)。セルトレキサントとプラセボの間の治療 5 週目での LSMean の差は次のとおりでした: -2.9 (80% CI [−4.4, −1.5]; p= 0.0049) 20 mg および -0.9 (80% CI [−2.3, 0.6]; p= 0.2271) (40 mg の場合) (図 2A)。
図 2: eITT 分析セットにおける HDRS17 の評価。
あ HDRS17 睡眠調整合計スコアと HAM-D6 サブスケール スコアの変化。 eITT分析セット。 B HDRS17 合計スコア: 治療期間中のベースラインからの変化を最小二乗平均します。 eITT分析セット。主観的な入眠潜時 > 30 分および HDRS17 の 6 項目サブスケールの合計睡眠時間によって睡眠日記に記録された睡眠障害。 HDRS17、うつ病のハミルトン評価スケール-17 項目。 ISI 不眠症重症度指数、JNJ、セルトレキサント、RRS 反すう反応スケール、SE 標準誤差。
治療期間にわたる HDRS17 睡眠調整合計スコアと HAM-D6 サブスケール スコアの変化: eITT 分析セット
HDRS17 睡眠調整総スコアと HAM-D6 サブスケール スコアの変化 (HDRS17 総スコアに使用したのと同じ MMRM モデルで分析) は、セルトレキサント 20 mg 群とプラセボ群の間の 5 週目の LS 平均差が同様の傾向を示しました (名目 p = 0.0289 およびそれぞれ0.0853）、完全なHDRS17スコアで得られたものと同様です（図2A）。セルトレキサント 20 mg 群の 5 週目での LS 平均差は、両方の有効性変数について、40 mg 群のものよりも数値的に大きかった (図 2A)。
過覚醒のあるサブグループごとの治療5週目におけるHDRS17合計スコアの変化
スクリーニング時に主観的睡眠障害を有する患者のサブグループ (n = 50)、導入ベースラインで ISI スコア > 15 (n = 59)、または治療ベースラインで RRS スコア≧50 (n = 50) では、LS 平均の差が大きい睡眠障害の欠如、ISI スコア 15 以下、または RRS スコアをそれぞれ示した eITT 集団の患者のサブグループと比較して、プラセボとの比較が観察されました。 2B）。過覚醒を示す各サブグループにおいて、プラセボに対する LSMean の差は、セルトレキサント 20 mg 群の方が 40 mg 群よりも数値的に大きかったように見えました (図 2B)。注目すべきことに、プラセボとの最大のLSMeanの差は、20 mgで治療されたRRS ≥ 50の患者で観察されました: 80%CIで-5.06 [−7.04, −3.07]。
HDRS17 合計スコアの 50% 改善によって定義される臨床反応
従来、治療5週目のHDRS17合計スコアが50％以上改善したと定義される抗うつ薬反応を示したeITT集団の患者の割合は、20mg群で30.8％、40mg群で29.2％、40mg群で10.3％であった。プラセボグループ（補足図1）。
HDRS17 合計スコア ≤ 7 を達成することで定義される寛解率
治療5週目で、従来のHDRS17合計スコア≤7によって定義される寛解を達成したeITT集団の患者の割合は、20mg群で26.9%、40mg群で29.2%、プラセボ群で13.8%でした（補足表） 1)。
治療期間にわたる自己評価 QIDS-SR16 の変化
eITT 集団では、ベースラインから治療 5 週目までの QIDS-SR16 合計スコアの平均 (SD) 変化は、20 mg 群で -3.7 (4.84)、40 mg 群で -3.0 (4.77)、および -1.7 ( 4.44) プラセボ群の場合。
治療期間にわたるRRSの変化
治療ベースラインでの平均（SD）RRS合計スコアは、プラセボ群で52.5（12.05）、セルトレキサント20mg群で54.7（14.51）、セルトレキサント40mg群で53.9（11.37）でした（補足表2）。治療ベースラインから治療5週目までの総RRSスコアの平均(SD)減少は、プラセボ群と比較してセルトレキサント群の方が数値的に大きかった:セルトレキサント20mgで-6.7(12.31)、セルトレキサント40mgで-6.7(9.45) -3.8 (7.35) で (補足表 3)。
コルチゾールの覚醒反応
コルチゾール覚醒反応は、両方の実薬治療群で数値的に減少し、セルトレキサント 20 mg 群でより大きな減少が見られました。治療 3/4 週目での導入ベースライン (SD) からの平均変化は、-52.0 (132.98) nmol でした。セルトレキサント 20 mg の場合 /L、セルトレキサント 40 mg の場合 -15.6 (138.44) nmol/L、およびプラセボの場合は 0.9 (122.44) nmol/L (図 3A)。 ANCOVAモデルに基づくと、プラセボとの差はセルトレキサント20mg群では有意であったが、セルトレキサント40mg群では有意ではなく、治療3/4週目におけるセルトレキサントとプラセボとの推定LS平均差は-52.3(90%CI)であった。 [−98.1, −6.4]; p= 0.0308) 20 mg および 6.2 (90% CI) [−41.7, 54.0]; p= 0.5848) (40 mg の場合) (図 3B)。
図 3: コルチゾールの覚醒反応と最下位レベル。
あ 平均コルチゾール覚醒反応 (±SE); eITT分析セット。 B コルチゾール覚醒反応 (±SE);最小二乗平均変化 (nmol/L) およびプラセボとの比較。 eITT分析セット。 C 経時的な平均コルチゾール最下位レベル (±SE) (nmol/L)。 eITT分析セット。 D コルチゾール最下点レベル: 時間を合わせた導入ベースラインからの平均変化量 (nmol/L)、および 3 ～ 4 週目のプラセボとの比較。 eITT分析セット。
コルチゾール最低レベル
治療第 3/4 週目と導入ベースラインの平均コルチゾール最低レベルは、数値的には 3 つの治療群すべてで低くなる傾向がありました (図 3C)。減少の大きさは、セルトレキサント 20 mg 群の方が数値的に大きかった。治療 3/4 週目での導入ベースライン (SD) からの平均変化は、セルトレキサント 20 mg では -37.4 (137.80) nmol/L、セルトレキサント 20 mg では -13.7 (62.39) nmol/L でした。セルトレキサント 40 mg の場合は nmol/L、セルトレキサント 40 mg の場合は -6.5 (109.55) nmol/Lプラセボ (図 3D)。
PSGの評価
eITT 集団では、主要な PSG パラメーター (持続的睡眠までの待ち時間) の平均がベースラインから変化します。 [LPS]、WASO、TST、およびSE）治療3/4週目での結果は、プラセボで治療した参加者よりも20または40 mgのセルトレキサントで治療した参加者の方が大きな改善を示しました（補足表4）。どちらのセルトレキサント用量でも、LPS の減少と TST および SE の増加は、エフェクト サイズ >0.5 を示し、90% CI は 0 と重複しませんでした。睡眠パラメータ TST、LPS、WASO、および SE については、ベースラインおよび SE からの平均変化が見られます。プラセボと比較した平均変化は、セルトレキサント 20 mg 群よりもセルトレキサント 40 mg 群の方が数値的に大きかった。
注目すべきことに、40 mgのセルトレキサントで治療された患者は、治療後にN1段階の睡眠にかなり多くの時間を費やしており、この浅い睡眠段階で費やす時間が増加したことを示唆しています。 eITT 分析セットでは、治療 3/4 週目のステージ N1 で費やした時間のベースラインからの平均 (SD) 変化は、セルトレキサント 20 mg で 0.98 (18.27) 分、セルトレキサント 40 mg で 8.52 (19.14) 分、および -4.87 (プラセボの場合は 26.56) 分 (図 4)。
図 4: N1 睡眠時間とレム睡眠時間の平均変化 (分単位): eITT 分析セット。
N1 睡眠時間 (分) およびレム開始潜時 (分) の 3 ～ 4 週目のベースラインからの時間変化: 平均値 (±90% CI)。
また、注目すべきことに、入眠からレム睡眠開始までの時間（つまり、レム潜時）は、40 mg セルトレキサント群では大幅に減少しましたが、20 mg またはプラセボ群では大幅に変化しませんでした。 eITT 分析セットでは、ベースラインから治療 3/4 週目までの REM 潜時の平均 (SD) 変化は、セルトレキサント 20 mg で -7.17 (34.27) 分、セルトレキサント 40 mg で -26.00 (44.01) 分、および -0.57 (プラセボの場合は 64.72) 分 (図 4)。
安全性
有害事象
完全な安全性解析セットにおける1つ以上の治療中に発現した有害事象（TEAE）の発生率は、20 mgで45.2%（19/42）、40 mgで61.0%（25/41）、47.7%（21/44）でした。プラセボの場合 (表 2)。治療段階で最も一般的な TEAE は頭痛でした (7.1% [3/42] 20mgでは14.6% [6/41] 40mgでは22.7% [10/44] プラセボ群）および鼻咽頭炎（9.5%） [4/42] 20mgでは12.2% [5/41] 40mgでは6.8% [3/44] プラセボ群では）。
表 2 治療中に発生した有害事象の概要。
死亡や重篤なTEAEは発生しませんでした。研究中止につながる治療中に発生したAEは、治療期間中に20mg群の患者2名（4.8％）で報告された（肝酵素の上昇を示した患者1名と肝酵素の上昇、血中クレアチニンの増加および横紋筋融解症を示した患者1名）。プラセボ群または 40 mg 群の患者で AE により中止された患者はいなかった。
治療期間中、特別な有害事象（AESI）の発生率は次のように報告されました：20 mg で 7.1% (3/42)、40 mg で 24.4% (10/41)、および 4.5% (2/41) 44) プラセボ群。治療期間中に最も一般的な AESI は睡眠麻痺 (7.1%) でした。 [3/42] 20 mg グループでは 7.3% [3/41] 40mg群）、異常な夢（4.8％） [2/42] 20mgグループでは9.8% [4/41] 40 mg グループでは 4.5% [2/44] プラセボ群）、悪夢（9.8% [4/41] 40mgグループでは）。バイタルサイン（体重を含む）、実験室測定値、または心電図については、グループ間で大きな変化はありませんでした。
自殺念慮/自殺行動
研究中に自殺行動を報告した患者はいなかった。 CSSRSを使用して評価された自殺念慮のある参加者の数（パーセント）は、セルトレキサント20mg群では導入ベースラインで7人（16.7％）、治療5週目で2人（5.4％）、5人（12.2％）でした。セルトレキサント 40 mg 群の導入ベースライン時および治療 5 週目で 1 (2.7%)、および 3プラセボ群では導入ベースラインの患者が 6.8%、治療 5 週目の患者が 3 名 (7.1%) でした。
#大うつ病性障害患者に対する単独療法としてのセルトレキサントの治療効果と安全性ランダム化プラセボ対照臨床試験