変形性関節症の治療薬としてコルヒチンを使用したプロテーゼの減少

これらは心強い結果です。コルヒチンを使用すると、股関節と膝の手術が 30% 減少します。コルヒチンは、プライマリケアで豊富な経験を持つ簡単で安価な薬です。 これは、変形性関節症患者も対象とした心血管イベントの研究からも明らかでした。^1,2 リウマチ専門医でシント・マールテンクリニックの研究者であるカリン・ポパ氏は、これらの結果に熱心に取り組んでいます。 同氏はこの秋、股関節または膝の変形性関節症患者1,400人を対象にコルヒチンを調べる大規模研究を開始する予定だ。 これに対して、ZonMw Good Use of Medicines プログラムから 8,000 ユーロの補助金が授与されました。

炎症が心血管疾患に関与しているという仮説が長年にわたって立てられてきました。 脂質低下薬、血圧降下薬、抗凝血薬を使用しているにもかかわらず、人々は依然として比較的頻繁に新たな心筋梗塞や新たな脳卒中を発症する、とポパ氏は説明する。 約6年前、心血管疾患に対する抗炎症薬に関する最初の研究結果が明らかになりました。 CANTOS 研究では、標準薬への追加としてプラスの効果があるようです。³ 心血管疾患と変形性関節症との関連性も示されており、炎症機構を阻害することで変形性関節症が減少しました。 ポパ: 「結果は良好でしたが、使用された薬剤は大規模な患者集団に使用するには高価すぎました。 それは私たちにさらに調査する理由を与えてくれました。」

心血管イベントが大幅に減少

ラドバウド大学医療センターの心臓専門医であるヤン・ハイン・コーネル氏は、LoDoCo2研究で慢性冠状動脈疾患患者5522人を対象にコルヒチンの効果を調べた。¹ コルヒチンは痛風の治療薬としてよく知られており、プライマリケアで処方され、安価で忍容性も良好です。 心血管イベントのリスクは、0.5 mgのコルヒチンを1日1回投与された患者では、プラセボを投与された患者よりも有意に低い(30%)ことが判明した。 この研究は、特に変形性関節症に対する影響を調べるために使用されました。 ポパ：「私たちは、変形性関節症のために膝または股関節の手術を受けなければならなかった患者をLoDoCo2研究集団で分析しました。 コルヒチンは、プラセボを投与されたグループと比較して、必要な関節置換手術の回数が 30% 少ないことを示しました。 ただし、LoDoCo2 研究に参加した全員が変形性関節症を患っていたわけではありません。これは、これらの結果が変形性関節症患者のグループ全体に一般化できるわけではないことを意味します。 さらに声明を発表するには、そのグループ内で調査結果をさらに確認する必要がある。」

ユニークな研究デザイン

特別なのは、コルヒチンが以前は変形性関節症の治療薬として認められていなかったことです。 Popa 氏は、変形性関節症に対するコルヒチンについてさまざまな研究とメタ分析が行われてきたと説明しています。 手の変形性関節症に関するデンマークの研究が最近 EULAR 2023 で議論されました。⁴ ポパ：「変形性関節症におけるコルヒチンに関する章を永久に閉じなければならないと言われました。 ただし、これらの研究はすべて、痛みの軽減という異なる主要評価項目を持っています。 また、追跡期間は最長 5 ～ 6 か月と短く、研究ごとに患者数が 36 ～ 150 人と小規模です。 変形性関節症自体の変化はまだ調査されていないため、構造的な結果については調査されていません。 後者を適切に調査するには、多くの場合、より多くの時間が必要です。 私たちがこの秋に開始したいと考えている研究（ECHO試験と呼ばれる）は、変形性関節症におけるコルヒチンを用いたこれまでの研究とは異なり、おそらくこれまでに行われた変形性関節症全般に関する他の研究とも異なる。 私たちは、オランダ全土に広がる1,400人の患者を対象に、3年間の追跡調査と関節置換手術を主要評価項目として研究したいと考えています。 それがこの研究をユニークなものにしています。 したがって、これは変形性関節症におけるコルヒチンの最初の研究ではありませんが、コルヒチンの潜在的な DMOAD 特性 (疾患修飾性変形性関節症薬) を調査した最初の研究です。」

副作用

これまでに、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、プレドニゾンなどの他の抗炎症薬を用いた変形性関節症の研究が行われてきました。 メトトレキサートは、炎症がひどいあらかじめ選択された患者に効果があるようです。 炎症性びらん性手の変形性関節症の患者では、ビスホスホネートによる治療は関節の損傷を抑制するようですが、症状は抑制されません。 さらに、ポパ氏によれば、これらの薬にはより多くの副作用があるという。 ほとんどすべての薬と同様に、コルヒチンにも副作用があります。 これらは主に用量依存的な胃腸の副作用であり、ほとんどの場合一過性です。 筋肉痛や、程度は低いですが腎機能障害も発生します。⁵ ポパ博士は、LoDoCo2 研究では、全員が 1 か月の導入段階でコルヒチンを投与されたことを肯定的に評価しています。 このうち、薬に耐えられず服用を中止しなければならなかったのはわずか10％で、その後90％が無作為に割り付けられて研究に参加した。 「これは、大多数の人がその薬に十分耐えることができ、副作用のために参加を中止する可能性がほとんどないことを意味します。 プラセボとコルヒチンの両グループで、3.5年間の追跡期間中に研究から脱落した割合は同様で、約10％でした。 結論としては、コルヒチンは他の抗炎症薬よりも副作用が少なく、効果がより有効であり、この薬はより多くの患者集団に適しているということのようです。」

「さらなる利点は、研究で追加の筋肉の症状や損傷が明らかにされなかったことです」とポパ氏は続けます。 「コルヒチンをスタチンと組み合わせて処方する場合は、常にこのことについて警告されます。」 コーネルの心臓血管研究では、参加者の 95% 以上がこの併用療法を受けましたが、コルヒチン使用者ではプラセボと比較して筋肉痛の増加にはつながりませんでした。 しかし、Popa 氏によると、特にスタチンと 1 日あたり 1 錠 (0.5 mg) を超えるコルヒチンを併用する場合には、依然として慎重であることが賢明です。

臨床実践

これまでの結果はリウマチ学にとって何を意味するのでしょうか? 「私のメッセージは、抗炎症薬は変形性関節症にも効果があるということです。 変形性関節症では軽度の炎症が見られますが、確実に存在します。 これを認識することは非常に重要です。 全身性抗炎症薬による変形性関節症の治療が有用であることを示唆する十分な証拠があります。 私たちの研究、CANTOS 研究 (インターロイキン 1 阻害)、または手の変形性関節症に対するプレドニゾンを用いた HOPE 試験を見てください。⁶ コルヒチンは、将来、膝関節および変形性股関節症の治療において非常に魅力的な薬となる可能性があることを強調したいと思います。コルヒチンは（まだ）安価で、一般医によって提供され、場合によっては大手術を延期したり、予防したりすることさえできます。 」 ポパ氏によると、コルヒチンが変形性関節症に有効であるという十分な証拠があれば、この薬はかなり早く変形性関節症患者に利用可能になる可能性があるという。 「この薬はすでに市販されており、医薬品評価委員会（CBG）とオランダ医療研究所（ZIN）はすでに研究を認識しており、それを支援しています。 しかし、私たちはまだそこまで到達していないため、変形性関節症にコルヒチンを処方できるようになるには、この研究の結果が出るまでさらに数年待たなければなりません。」

参考文献

1 Nidorf SM、Fiolet ATL、Mosterd A、他。 慢性冠状動脈疾患患者におけるコルヒチン。 N Engl J Med 2020;383:1838-47。
2 心血管疾患の二次予防のための低用量コルヒチン – LoDoCo2 試験
3 Ridker PM、Everett BM、Thuren T、他。 アテローム性動脈硬化症に対するカナキヌマブによる抗炎症療法。 N Engl J Med 2017;377:1119-31。
4 Døssing A、Henriksen M、Ellegaard K、他。 手の変形性関節症に対するコルヒチン 1 日 2 回 (COLOR): 二重盲検、ランダム化、プラセボ対照試験。 ランセット 2023;5:E254-62。
5 リーフレット | 医薬品評価委員会
6 クロッペンブルク M. 炎症は変形性関節症の関連する治療ターゲットです。 ランセット 2023;402:1725-26。