単独で、または他の癌治療と併用して使用されることが多い

2010 年代、チェックポイント阻害剤療法の誕生により、がん治療の新時代が到来しました。これらの治療法は、免疫系が本来持つ腫瘍を殺す能力を高めました。メルク社が Keytruda として販売するペンブロリズマブは、市場に登場した最初の阻害剤の 1 つです。2014 年にペンブロリズマブが承認された後、同様の機能を持つチェックポイント阻害剤が先駆者として登場しました。この記事では、この治療法の仕組み、他の阻害剤との違い、将来の開発の可能性について詳しく説明しています。

ペムブロリズマブの作用

ペムブロリズマブ は、静脈から抗体を血流に送り込むことで作用する抗がん治療です。抗体は、免疫細胞の表面にあるタンパク質である免疫チェックポイントに結合することで、抗腫瘍反応を促進します。

通常の状況では、チェックポイント タンパク質は免疫系を抑制します。これは、体が自身の健康な細胞を認識して攻撃を回避するプロセスである免疫寛容を促進するためと、過剰な免疫反応を防ぐためです。腫瘍もこのシステムを乗っ取って自由に成長します。がん細胞は、これらのチェックポイント タンパク質に結合することで、本来なら攻撃するはずの免疫細胞を鎮めます。チェックポイント阻害剤は、通常腫瘍によって抑制されるこれらの T 細胞を解放して攻撃を開始できるようにすることで高く評価されています。

ペンブロリズマブは、T 細胞の抑制を解除することで、T 細胞の戦闘を促します。この治療法は、主に T 細胞に見られる PD-1 (プログラム細胞死タンパク質 1) と呼ばれる特定のチェックポイント タンパク質をターゲットにしています。PD-1 チェックポイントへのアクセスをブロックすることで、他の細胞は T 細胞の活動を抑制するためにそのタンパク質を使用できなくなります。その後、T 細胞は活性化して適切に反撃することができます。

ペンブロリズマブはいつ使用されますか?

ペンブロリズマブは強力な抗がん療法となり得ます。通常は転移した、以前の治療から再発した、または手術だけでは取り除くことができない進行がんに使用されます。患者は最長 2 年間、3 ～ 6 週間ごとに点滴を受けます。

免疫療法の投与方法は、病気によって異なります。一部のがんの場合、医師は第一選択治療としてペムブロリズマブを提供できます。これは、非小細胞肺がん、咽頭がん、胃がん、または腎臓がんの適格患者の場合です。また、がんの再発を防ぐために、手術の前または後に投与することもできます。他の場合には、患者はペムブロリズマブを選択する前に、他の治療法をすべて試さなければなりません。

さらに複雑なのは、ペンブロリズマブは単独でも、他の癌治療と併用しても投与できるということである。化学療法、放射線療法、抗癌療法と併用されることが多いが、他の治療と併用されることは一般的ではない。 チェックポイント阻害剤。

この治療法は当初、 進行した黒色腫現在、この薬は、特定の血液がんやさまざまな固形腫瘍を含む約 18 種類のがんに対して抗腫瘍反応を引き起こします。多くの腫瘍が PD-1 チェックポイントを利用して免疫系を抑制するため、この適合性は、その幅広い作用機序に起因すると考えられます。

ただし、この薬の効能は一様ではないことに注意してください。研究によると、ペンブロリズマブは以下のがん患者に優れた効能を示すことが示されています。

• 悪性黒色腫
• 非小細胞肺がん
• 頭頸部扁平上皮癌
• 古典的ホジキンリンパ腫
• 特定の遺伝子変異を伴う固形腫瘍

この阻害剤は、程度は低いものの、他の患者にも臨床的に有益であり、腎臓がん、膀胱がん、肝臓がん、大腸がん、乳がんなどがこのリストに含まれています。

初めて承認されたPD-1チェックポイント阻害剤

いくつかの チェックポイント阻害剤 市場に出回っている薬剤のうち 5 つは、ペンブロリズマブを含む PD-1 チェックポイントタンパク質を標的としています。ペンブロリズマブはこれらの他の阻害剤とどう違うのでしょうか?

ペンブロリズマブは連邦政府から承認を受けた最初の抗PD-1療法である。 2014年に承認実際、最初に承認された阻害剤はイピリムマブであり、 前述のは、CTLA-4と呼ばれる別のチェックポイント分子に作用します。他のすべてのPD-1標的阻害剤は、ペンブロリズマブより後に登場しました。

もう一つの相違点は、免疫療法がどのように作られるかです。ペンブロリズマブはヒト化抗体に依存しています。比較すると、PD-1の競合製品は完全ヒト抗体を使用しています。

最後に、ペンブロリズマブは少なくとも 18 種類の癌の治療に適応があります。イピリムマブや連邦政府が承認した他のチェックポイント阻害剤よりも、より多くの組み合わせで、より多くの腫瘍に対して使用されています。

診断テスト

ペンブロリズマブに最もよく反応する患者を特定するために、診断検査が開発されました。検査を開始するには、腫瘍から組織サンプルを採取します。次に病理学者が検査室でサンプルを分析し、腫瘍細胞がPD-L1（プログラム細胞死リガンド1）と呼ばれる受容体を発現しているかどうか、またその濃度を確認します。このタンパク質を多く発現している腫瘍は、T細胞上のPD-1チェックポイントとより容易に相互作用するため、ペンブロリズマブの抗PD-1機構に対する反応がより強くなります。この検査は、進行した頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）の患者、または特定の乳がん、子宮頸がん、胃がん、または非小細胞肺がんの患者が利用できます。

起こりうる副作用

全てのチェックポイント阻害剤は、その作用機序により免疫系に作用し、望ましくない 免疫関連反応 結果として、ペンブロリズマブの場合、PD-1 の相互作用は免疫寛容の維持に不可欠であり、この活性を解放するとさまざまな自己免疫疾患を引き起こす可能性があります。これらの疾患には、炎症性腸疾患に似た大腸炎、肝毒性、副腎および甲状腺疾患、さらには少数の患者における 1 型糖尿病が含まれます。腎臓、肺、その他の臓器では、軽度から生命を脅かす炎症が発生する可能性があります。

患者は一般的に、皮膚の発疹、疲労、吐き気、下痢、食欲減退、息切れ、頭痛、筋骨格系の痛みなどを経験します。

併用療法には、それ自体の追加リスクが伴います。たとえば、ペンブロリズマブを標的癌治療薬であるアキシチニブと併用すると、肝毒性が強まる可能性があります。

潜在的な副作用を注意深く監視するために、各点滴の前後に血液検査が必要です。副作用が重度の場合は、治療が完全に中止されることがあります。

今後の方向性

ペンブロリズマブは、10 年以上前に発売されて以来、処方ではなく、その用途と治療の可能性において大きく進化してきました。進行中の研究により、この治療法の有効性と安全性プロファイルがさらに改善され続けています。今後の研究の目標は、手術の前後にペンブロリズマブを投与するかどうか、この薬剤を他の癌治療方法とどのように相乗効果を発揮させるか、投与量やスケジュールの調整が患者の生存率と全体的な反応率にどのような影響を与えるかなど、重要な疑問に答えることです。

まとめ

ペンブロリズマブは、幅広い適用性があり、患者の生存に重要な影響を与える画期的な抗がん剤です。この治療法は、他のがん治療に抵抗性を示す多くの進行がんに対して顕著な奏効率を示しています。今後、研究により、ペンブロリズマブと他の治療法との潜在的な相乗効果や、さまざまながん治療における最適な使用法が明らかにされていきます。今後の記事では、同様の作用機序を採用するチェックポイント阻害剤について取り上げます。