2024年6月13日
に発表された分析 プロス 生物学 動物の研究と人間への応用について考察します。
フランシス・クリック研究所のグループリーダーであるロビン・ラヴェル・バッジ教授（FRS FMedSci）は次のように述べています。
「これは、動物から人間への翻訳に関する研究の興味深く価値のあるメタ分析であり、注目に値するいくつかの問題を指摘しており、基礎研究から臨床応用への道筋の改善につながる可能性があります。
「著者らは、動物実験では根本的なメカニズムの理解が深まり、将来の有益な介入につながる可能性があると指摘していますが、人間での試験では最初に安全性に、次に有効性に焦点が当てられます。つまり、実験アプローチが異なるため、前者は必ずしも即時の治療につながるわけではありません。動物でテストされた介入のうち、人間への介入の規制承認に至ったのはわずか5％であるという著者らの結論（タイトル）は、一見するとかなり低いように思えますが、テストされた介入の数が多いことを考えると、これは多くの介入に臨床価値があることを意味し、私たちはこれに感謝すべきです。しかし、RCTから規制承認に至るまでにかなりの「失敗」率に遭遇する可能性があることも注目に値します。言い換えれば、大きな問題は人間での治療法の開発に関係しており、使用されている動物モデルの欠陥とはあまり関係がないということです。
「さらに、この論文では検討されていないが、動物でテストされたことのない介入があり、それは人間の細胞株から直接得られるものや、動物実験を必要としないプロトコルや材料に多少の微妙な変更を加えるものなどがあり、その多くは また 失敗は、人間に対する実験が困難を伴い、脱落率が高いことも示しています。
「さらに、介入がRCTから規制当局の承認に進まない理由は他にもあります。これには、試験中のものを上回る（または上回る見込みのある）新しい開発が含まれます。また、試験、特にRCTのコスト、および規制当局の承認を得るための金銭的かつ官僚的な課題を考えると、有望な介入の多くが途中で挫折しても、まったく驚くことではありません。」
以下の引用はスペインの SMC の友人たちが集めたものです。
国立バイオテクノロジーセンター（CNB-CSIC）およびCIBERER-ISCIIIの研究者であるLluís Montoliu博士は次のように述べています。
「動物が、後に人間に効果をもたらす治療法の開発に役立つかどうかという永遠の疑問に対する新しいデータを提供することを目的とした研究が定期的に登場します。あらゆる好みに合う研究があります。動物から人間への結果の移行は予測不可能、比較可能、またはまったく異なることを示唆する研究もあります。
「現在、動物実験に反対するグループが拡大しており、こうした慣行の禁止を目指して地域社会の機関に組織的に訴えている。人間に効果的な治療法を得るための動物実験の有用性を解明することを目的としたこの種の研究は、特に得られた結果が否定的で、したがって生物医学研究における動物の継続的な使用に反対する人々に有利な場合には、これまでにない新たな関心を集めている。」
「研究や教育に使用される動物の保護に関するすべての欧州各国の法律の根拠となっている指令2010/63/EUは、規制の最終目標が動物実験の廃止であるとすでに想定しているが、さらに次のように付け加えている。 これが科学的に可能であればしかし、私たちはまだその段階には達していません。安全で効果的な新しい治療法を目的とした治療提案のために、動物モデルでの前臨床分析をまだ行う必要があります。安全性と有効性は、その後の臨床試験で分析される前に、まず動物で評価されます。医学賞や生理学賞の大半が動物実験のおかげで獲得されたのは偶然ではありません。
「私たちも他の動物と区別がつかないわけではないことを心に留めておかなければなりません。また、生物医学研究においては、それぞれの動物モデルに長所と短所があります。ほとんどの場合、動物モデルは私たちにとって非常に有用ですが、動物モデルと人間で得られた反応を比較し、結論を導き出す際には、生理的および代謝的差異に注意を払うことが推奨されます。たとえば、チョコレートは人間には問題なく許容されますが、犬はチョコレートに含まれる動物にとって有毒となる成分の一部を処理できず、死に至る可能性があります。したがって、遺伝子治療やワクチンの開発には、複数の動物モデルでの研究が必要になることがよくあります。
「スイスと英国の研究者グループが、動物を用いた前臨床分析と、その後の患者への追跡調査（何らかのヒト研究、ランダム化比較臨床試験、または規制当局による認可の形で実施）を記述した多数の出版物の分析結果をPLoS Biology誌に発表しました。これらの出版物には厳格な選択基準が適用され、最初の5,228件の出版物のうち122件のみが採用されました（最終的に調査された症例の数が限られていることが、この研究の最も弱い点の1つかもしれません）。残りの研究は、この122件の出版物のみを対象に実施されています。これらの論文では、54種類のヒト疾患と367種類の治療介入について説明されています。
「この研究の結論は、動物研究の 50% がヒト研究に進み、40% がランダム化比較臨床試験に進むというものです。これらの数字は、この種の研究で通常発表される数字よりも大幅に高いものです。しかし、動物研究のうち、対応する規制当局の承認を得るまで進むのはわずか 5% です。また、メタ分析を実施し、動物モデルとヒトの肯定的な結果が 86% のケースで一致していると結論付けています。動物研究とヒト研究、ランダム化比較試験、または当局による承認の間の平均待機時間は、それぞれ 5 年、7 年、10 年と設定されています。
「動物実験が人間への承認に至る割合が低い（5％）理由として、研究者らは2つの可能性を指摘している。
- ランダム化比較臨床試験の要件が非常に厳しいため、潜在的に有望な動物実験がこの障壁を乗り越えられないことがあります。
- あるいは、動物実験と人間の試験の両方の設計に限界がある。著者らは2番目の選択肢を支持している。そして私はこの解釈に同意している。
「3R（置き換え、削減、改善）の規制圧力により、動物福祉の維持に重点が置かれるようになりますが、場合によっては、実験グループあたりの個体数や実験グループの数が客観的に必要となる数よりも少なくなる可能性がある、最適ではない実験設計を強いることがあります（たとえば、オスだけで実験を行い、メスを分析に含めないなど。これは強く推奨されません）。環境と動物（マウスの場合、ほとんどが近親交配）の標準化は、通常は利点として提示されますが、人間が多様な環境に生息し、一般的に近親交配ではないことは明らかであるため、問題の原因にもなり得ます。これらすべてにより、動物で十分な堅牢性がない結果が得られ、その結果、後に人間では確認されない治療上の期待が生じる可能性があります。同じことが、莫大な費用がかかる最初のフェーズI/II臨床試験でも発生し、決定的な結果を導き出すための適切な設計や必要な統計的検出力がない可能性があります。
「動物実験は、動物と人間の両方に影響を与える病気を治療する治療法の開発を進めるために、生物医学において依然として必要です。しかし、人間で確認される動物実験の割合を増やすために、前臨床レベルと臨床レベルの両方で実験設計を改善するよう努めるべきです。」
IDIBAPS-Hospital Clínic de Barcelonaの研究教授であり、CIBEREHD – Carlos III Health Instituteの科学ディレクターであるJordi Gracia-Sancho氏は次のように述べています。
「肝臓疾患研究の分野では、動物モデルに固有の限界があることは認識しています。しかし、新薬の作用機序を理解するため、また肝臓に影響を及ぼす疾患の病態生理をより深く理解するためには、動物モデルが依然として不可欠であると考えています。」
「この記事に関しては、すでに発表されているレビュー記事の評価に基づいた分析方法（元の前臨床記事と臨床記事を直接分析して比較したものではない）であるため、結論には注意する必要があると考えており、そのため、これらのレビューの著者の結論や意見に由来する偏りがある可能性がある。」
「トランスレーショナル研究者は、動物の治療とケアにおいて常に最高の倫理基準に従いながら、生物医学研究で使用される動物モデルの改善と最適化に取り組み続けなければなりません。肝疾患の研究の場合、成人モデルを含む、男女両方を含む、細胞的にも病態生理学的にもヒトの疾患を模倣するモデルの開発を継続する必要があります。」
マドリード・コンプルテンセ大学免疫学・眼科・耳鼻咽喉科教授であり、マドリード・グレゴリオ・マラニョン健康研究所および肝臓・消化器疾患ネットワーク生物医学研究センター（CIBEREHD）のメンバーでもあるフランシスコ・ハビエル・クベロ氏は、次のように述べています。
「バイオメディカルでは、病気を引き起こす病態生理学的メカニズムの研究と理解が、効果的な治療法の開発の基本です。しかし、このタイムリーな研究が裏付けているように、研究室で得られた結果を患者のベッドサイドに反映させることは、これまでも、そして今も、期待外れの状態です。
「一方で、実験動物モデルは、ヒトの疾患の多様性や、薬剤への反応を左右するライフスタイル、遺伝的素因、環境要因を完全に再現するものではありません。他方、臨床試験はメカニズムの分析ではなく、治療介入に対する反応に重点を置いています。」
「したがって、実験設計を改善し、臨床試験に他の変数を組み込むことは、実験的治療法を人間に適用する成功率を向上させるために非常に重要です。」
「動物から人間への翻訳の分析によると、動物でテストされた治療介入のうち、人間への適用について規制当局の承認を得るのはわずか5％である」ベンジャミン・イネイヘン 等 に掲載されました PLOSバイオロジー 6月13日木曜日午後7時（英国時間）。
出典: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002667
申告された利益
ルイス・モントリウ 希少疾患の研究で定期的に動物モデルを使用しており、スペインにおける動物実験の透明性に関する COSCE 協定の推進者でもあります。
ジョルディ・グラシア・サンチョ: 興味なし
フランシスコ・ハビエル・クベロ: 興味なし
ロビン・ラヴェル・バッジ: 申告すべき利益相反はありません
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#動物実験の分析と人間への応用に対する治療法の承認に対する専門家の反応
2024-06-13 18:13:40