効果的な MASH 薬は良いものですが、バイオテクノロジーで改善できる可能性があります

米国食品医薬品局は最近、成人の代謝機能不全関連脂肪性肝炎（MASH）の治療薬としてマドリガル・ファーマシューティカルズのレズディフラ（レスメティロム）を承認した。 この新薬は、これまで治療法がなかった病気に対する画期的な勝利です。 以前は非肝硬変性非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）として知られていたMASHは、過剰な脂肪細胞が肝臓に蓄積すると発生し、炎症、瘢痕化、肝不全の可能性を引き起こします。 世界人口の 1.5 ～ 6.45% が罹患しています。

MASH はバイオ医薬品の粘り強さと創意工夫を徹底的にテストしました。 過去 20 年にわたり、世界中の製薬会社やバイオテクノロジー企業が医薬品の開発を試み、そして失敗してきました。 効果的な薬の探索は、企業、投資家、患者を悩ませてきました。 ノボ ノルディスク、イーライリリー、ファイザー、アストラゼネカはいずれも、異なる経路に対して独自の MASH 薬を試しています。 一部はまだ第2相および第3相試験中です¹、しかし、近年、プラセボと比較して十分なプラスの効果が見られなかった場合、多くは中止されました。 大手製薬会社は新しいグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) アゴニストも開発しており、MASH に対して使用できるかどうかを試験中です。 これまでの結果は有望であり、MASH の進行を軽減するために提案されている主要な治療法は減量であるため、これは期待されています。 多くの失敗した試みを考慮すると、レスメティロムの承認は注目に値します。 しかし、薬としては理想とは程遠い。MASH 患者の 25 ～ 30% のみが治療の恩恵を受けている。

主な問題は、この病気の根底にある分子機構がまだ理解されていないことです。 MASH は複雑で、関与する経路についてはまだ学ぶべきことがたくさんあります²。 これは、グルコース、脂質、胆汁酸代謝の調節不全を特徴とする代謝障害であることがわかっています。 脂肪は肝臓やその他の末梢組織に蓄積し、最終的には肝線維症を引き起こします。 ただし、MASH の進行は個人差があり、代謝経路、遺伝経路、エピジェネティック経路の変化が複数の層に分かれています。 その結果、脂質代謝、炎症反応、または線維化の進行における中間標的に対する薬剤が開発されてきました。 第 3 相臨床試験のエンドポイントは、脂肪酸蓄積の減少または線維症の進行の逆転です。 これらは最終的な病状を軽減しますが、必ずしも病気の発症や初期段階の進行に対処するわけではありません。

また、簡単または早期の MASH スクリーニングのための検証済みのバイオマーカーも不足しています。 レスメティロムは、おそらく肝細胞の脂質燃焼能力を高めることにより、肝線維化を軽減する甲状腺ホルモン受容体β（THRβ）アゴニストです。³、しかしそれがどのように機能するのかさえ正確にはわかりません。

ほとんどの MASH 研究はマウスで行われており、MASH は高脂肪、高炭水化物の「西洋型」食によって誘発されます。 MASHの発生は肝臓の微小環境と個人の代謝反応に依存するため、研究者は細胞株やオルガノイドを使用できません。 ただし、食事の種類と脂肪の量は、病気の進行をモデル化するために重要です。 たとえば、さまざまな糖質を多く含む食事は、さまざまな病気の表現型を引き起こします。 マウスの一部のモデルのように、遺伝学も関係している可能性があります。 フォズ/フォズ 変異株は、野生型では16週間ではなく、西洋型の食事を4～8週間摂取した後にMASHを発症します。⁴。

ヒトとマウスの両方の肝細胞を含むヒト化マウスモデルは、病気の初期段階について何かを知るのに適しているかもしれません。 これらのキメラでは、ヒトの肝細胞はヒトの脂肪性肝疾患と一致する代謝状態を発現しますが、マウスの肝細胞は正常なままです。⁵。 ここでの制限は、これらのマウスには免疫システムも欠如しているため、ヒトの MASH に関連する炎症反応が欠落していることです。

これらのモデルは科学的に有益ではありますが、薬物反応をスクリーニングする場合には非実用的であることが証明されています。 研究者は通常、結果が特定のモデルに依存しないことを示すために、複数のマウスモデルで実験を繰り返す必要があります。⁶。 さらに、人間の場合、MASH は数週間ではなく、数年かけて発症します。

ビッグオミクスデータの時代において、私たちはもっと良くできるでしょうか? まず、病気の発症の根底にある生物学をしっかりと理解する必要があります。 私たちは、疾患の各段階で起こるトランスクリプトーム、プロテオーム、代謝の変化の全体像を把握する必要があります。 マウスにおけるこの病気の進行は不均一であることが多いですが、人間でも同様です。 「フリーサイズですべてに適合する」マウスモデルを作ろうとする代わりに、この異質性を利用して、MASH のさまざまな症状を示すさまざまな段階の集団をターゲットにする方法を見つけてはいかがでしょうか? 企業は、これらの各段階で疾患に影響を与える薬剤をスクリーニングするための実用的なソリューションを必要としています。

一部のバイオテクノロジー企業はすでにこれについて検討しています。 アプローチの 1 つは Gordian Biotechnology によるもので、MASH や老化に関連するその他の複雑な疾患に研究を行っています。 Gordian のモザイク スクリーニングは、遺伝子治療と単一細胞配列決定を組み合わせたもので、1 頭の動物で複数の薬物を研究できるようにします (MASH の場合、通常はマウスまたは霊長類ですが、他の老化状態には馬または霊長類のモデルが使用されます)。 複数の薬剤をバーコード化して臓器に送達し、各薬剤に対する局所的な反応を分析できます。 さまざまな動物を調べることで、どの薬がどのような表現型に最も効果があるかについての情報が得られる可能性があります。 ここでも機械学習が役に立ちます。

他の企業は、「1 つのターゲット、1 つの薬剤」アプローチを超えて、より人間ベースのモデルを使用しようとしています。 Ocher Bio は、ヒト中心の翻訳モデルの詳細な表現型解析を使用して、肝臓を標的とした RNA 療法を開発しています。 Cellarity は、複雑な疾患には複数のタンパク質標的が必要である可能性が高いことを認識しており、単一細胞トランスクリプトミクス データとヒトサンプルからの大規模な摂動データセットを組み合わせて、疾患経路に影響を与える可能性のある小分子を見つけています。

業界はまた、臨床試験中の患者とその疾患段階についてさらに認識する必要があります。 多くの場合、MASH 患者は併存疾患を抱えており、それが試験結果を損ない、反応の不均一性を引き起こす可能性があります。 肥満と 2 型糖尿病が MASH の危険因子であることはわかっていますが、それらの状態間の正確な相互作用はわかっていません。 このゆっくりと進行する病気に効果を示すためには、十分な数の参加者が必要であり、試験は十分に長くなければなりません。 エンドポイントを見ると、線維化が消失するまでに 1 年以上かかります。 さらに、肝生検は明確なバイオマーカーがない場合に進行を測定する唯一の方法であり、生検は侵襲的です。

GLP-1 アゴニストが MASH の初期段階で役立つ可能性はありますが、その長期使用についてはまだ不確実性があり、MASH は長期にわたる疾患です。 バイオファーマは「万能」な解決策を見つける試みに失敗したが、企業は症状を治す努力をやめ、その代わりに根底にある病理を理解しようと努めれば、より良い成果を上げることができるだろう。