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2026-03-26 04:50:00
氷の入ったバケツに手を入れたり、雪の日に玄関のドアを開けたり、メントール歯磨き粉のピリピリ感を感じたりすると、TRPM8 と呼ばれる神経細胞内のタンパク質が活動を開始し、小さな門のように開き、脳に「冷たい」信号を送ります。
今回、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究者らは、TRPM8 が低温にさらされるとその形状がどのように変化するかを発見しました。この研究は、 自然 2026 年 3 月 25 日に、風邪によって引き起こされる痛みの治療に使用できる日が来るかもしれません。また、鳥類は神経細胞にTRPM8を持っているが、なぜ哺乳類よりも寒さに弱いのかという長年の疑問にも答えた。
誰もが常に温度感知がどのように機能するかを知りたいと思っていますが、これは技術的に非常に難しい質問であることが判明しました。したがって、最終的にこれについて洞察を得ることができて、本当に非常にエキサイティングです。」
ジュリアスは、分子生物学および医学分野のモリス・ハーツスタイン教授、生理学教授であり、2021年のノーベル生理学・医学賞受賞者です。彼は、唐辛子のスパイシーな辛さであるカプサイシンを神経が感知できるようにする TRPV1 を発見したことで賞を受賞しました。
冷たい発見の鍵は、動いているタンパク質を観察できることでした。
「数十年にわたり、構造生物学はタンパク質を安定した凍結状態で捕捉することに重点を置いてきました。今回の研究は、タンパク質がどのように機能するかを真に理解するには、タンパク質がどのように動くのかも理解する必要があることを示しています」と、この研究を共同主導したハワード・ヒューズ医学研究所（HHMI）の研究員で生化学・生物物理学の教授であるイーファン・チェン博士は付け加えた。
頑固なタンパク質
科学者たちは、TRPM8 は気温が華氏約 79 度以下に下がった場合にのみ活性化し始めること、そして TRPM8 が冷感とメントールの清涼感の両方の原因であることを知っていました。しかし、長年の努力にもかかわらず、研究者たちは寒さに反応しているときの正確な分子構造を捕捉することができませんでした。
TRPM8 は通常、神経細胞の外膜に埋め込まれているのが発見され、研究者がそれを単離するとバラバラになる傾向がありました。また、ほとんどのイメージング手法は、タンパク質を視覚化するために単一の安定した構造にロックされているタンパク質に依存しているため、タンパク質の形状が変化するときに流体の中間構造を観察する科学者の能力が制限されています。
Julius と Cheng のチームは、細胞から直接採取した膜に TRPM8 がまだ埋め込まれている状態で、TRPM8 をイメージングすることでこの問題を解決しました。
「私たちは、タンパク質がどのように扱われるかに特に敏感であることに気づきました。それを天然の膜に保持することで、最終的に実際に何が起こっているのかを知ることができました」と、UCSFの大学院生であり、この研究の共同筆頭著者であるケビン・チョイ氏は述べた。
寒さの影響をマッピングする
TRPM8 の開設時に何が起こっているかを捉えるために、チームは 2 つの相補的な技術を使用しました。1 つは静的な写真を撮影するクライオ電子顕微鏡 (cryo-EM)、もう 1 つはより動的である水素重水素交換質量分析法 (HDX-MS) です。
クライオ EM の場合、冷蔵、メントール添加、または室温でタンパク質のサンプルを調製しました。次に、サンプルを急速冷凍しました。これにより、チャネルがその時点の構成にロックされました。次に、Cryo-EM はタンパク質の原子配置の 3 次元スナップショットを生成しました。
彼らは HDX-MS を使用して、周囲の温度の変化に応じてタンパク質をリアルタイムで追跡しました。この方法では、温度の変化に応じて分子のどの領域が屈曲して移動するかが強調されました。これらの方法を組み合わせることで、研究者らは TRPM8 が 79 度以下でどのように開くかを正確にモデル化することができました。
「馬の写真を見ただけでは、どのくらい速く走るのかがわからないのと同じように、電子顕微鏡検査だけでは、分子がどのように動くのか、何がその動きを駆動するのかを知ることはできません」と、共同筆頭著者であり、UCSF のチェン氏の研究室で働く HHMI のスタッフサイエンティストであるシャオシュアン・リン氏は述べた。 「しかし、これら 2 つの技術を組み合わせることで、何が起こっているのかを知ることができました。」
分析の結果、低温により TRPM8 チャネルの特定の領域が安定化し、それが重要なヘリックスの移動を引き起こすことが明らかになりました。これにより、別の脂質分子がそのスポットに滑り込み、チャネルを開いた状態に固定し、コールドシグナルを維持できるようになります。研究者らはヒトのTRPM8を、メントールには反応するが寒さにははるかに弱い鳥バージョンのタンパク質と比較したところ、どの特徴が特に寒さの検知に関与しているかを検出することができた。
構造生物学のレッスン
この新しい研究は、これまで画像化が困難だった他の動的タンパク質の構造を決定する道を切り開くものである。
「このチャンネルの研究で得た教訓は、実際に非常に幅広く役に立ちます」とチェン氏は語った。 「動的挙動は多くのタンパク質の機能にとって重要ですが、タンパク質の構造の 1 つのスナップショットから動的挙動を理解することはできません。」
ジュリアスとチェンは現在、ジュリアスが1997年に発見した熱感知チャネルであるTRPV1をより深く理解するために同じ戦略を適用している。彼らはまた、TRPM8をブロックする化合物（そのうちのいくつかは痛みの臨床試験中）がタンパク質の構造にどのような影響を与えるかを調べることも計画している。それは最終的に、軽い寒さでも激しい痛みを引き起こす寒冷異痛症のような症状に対する、より標的を絞った治療に貢献する可能性がある。
ソース：
参考雑誌:
#冷気を神経信号に変える分子機構