画期的な研究では、2つの再利用された癌薬が組み合わされた場合、アルツハイマー病モデルの複雑な脳細胞機能障害を修正し、記憶を回復し、新しいマルチターゲティング療法の希望を提供することが示されています。
勉強： アルツハイマー病に対する細胞型指向のネットワーク修正併用療法。画像クレジット：Kateryna Kon / Shutterstock
ジャーナルに掲載された最近の研究で 細胞研究者グループは、アロマターゼ阻害剤レトロゾールとトポイソメラーゼI阻害剤像を組み合わせることで、アルツハイマー病（AD）モデルの細胞型細胞障害を逆転させ、認知と病理を改善できるかどうかを調査しました。
背景
3秒ごとに、誰かが認知症を発症し、世界中の5,000万人以上がADと共に住んでおり、2050年までに3倍になると予測されています。既存のモノクローナル抗体は、ADが挿入された神経およびgrial骨筋肉の拡張を伴うため、ほとんどの患者が認知障害を残します。
最近の単一核RNAシーケンス（SNRNA-seq）の研究により、興奮性ニューロン、阻害ニューロン、ミクログリア、星状細胞、および乏突起伸他細胞前駆細胞（OPC）がそれぞれ異なる相互作用性の変性プログラムに従うことが明らかになりました。
承認された薬物の再利用は、より速く、より安全な介入ルートを提供しますが、シングルターゲット候補者はこの細胞の不均一性に取り組むことはめったにありません。したがって、マルチセルタイプのネットワークの修正は、調査が必要です。
この研究では、予測されたマルチセルタイプの効果を持つ25の薬物が特定されましたが、レトロゾールやイリノテカンを含むヒト臨床記録でADリスクの低下を示したのは5つだけで、それらは相補的なニューロンとグリアのターゲティングを優先されました。さらなる研究では、デュアルアクションレジメンが耐久性のある臨床的利益に変換され、前臨床モデルで観察された性別特異的反応に対処するかどうかを判断する必要があります。
研究について
特に、がん患者はベースラインのADリスクが低く、男性におけるレトロゾールの影響は、データが限られているため決定的ではありませんでした。
因果関係を検証するために、研究者は5xFADアミロイドオーバープロデュースマウスをP301S変異体導入マウス（PS19）マウスと交配しました。彼らは、4つのグループ、レトロゾール（1 mg/kg）、イリノテカン（10 mg/kg）、または組み合わせの4つのグループのそれぞれに、セックスバランスのない二重トランスジェニック動物を割り当て、4〜5ヶ月から3か月間腹腔内注射により1日おきに投与しました。
Morris Water Mazeは空間学習を評価しましたが、脳はスーダン黒体積、チオフラビンSAβ染色、AT8リン酸化TAU（P-TAU）免疫蛍光、IBA1ミクログリア、およびGFAP星状細胞組織学、およびNeun Neuronalカウントを評価しました。並列海馬SNRNA-SEQライブラリーは、10x GenomicsのChromiumテクノロジーを使用して調製し、UMAPクラスタリングで分析して、薬物誘発性トランスクリプトームシフトをマッピングしました。
研究結果
6日間の隠されたプラットフォームトレーニングの間、スイムレイテンシーはグループ間で違いはなく、2つのグループで等しいベースラインパフォーマンスを確認しました。プローブ試験では、組み合わせ処理されたマウスのみが大幅に多くの時間を費やし、24時間と72時間の両方で標的象限でより多くの交差を行い、短期および長期の空間記憶の両方の回復を示しました。対照的に、単一の薬剤は男性で部分的な利点を示し、女性は無視できる改善を見ました。視力と運動性は変更されず、感覚運動の混乱を除きました。
形態学的に、すべての治療は海馬萎縮を減少させましたが、この組み合わせは最大の体積の保存を達成しました。 Aβプラークの負担はグループ間で低下しましたが、P-TAUの堆積はデュアル療法でのみ減少し、そのユニークな認知効果と整合しました。
イリノテカンは単独または組み合わせて、ミクログリオシス（IBA1領域）の減少（IBA1領域）、およびレトロゾール単剤療法はCA1ニューロン損失を著しく救助しましたが、アストロサイト症（GFAP）はイリノテカン単独の下で控えめに減少しました。機械的には、レトロゾールはニューロンを保存し、イリノテカンはグリア炎症を和らげました。
トランスクリプトームレベルでは、併用療法により、海馬核内のCa1およびCa3錐体ニューロンの割合が拡大しました。細胞間コミュニケーション分析により、グリアからニューロンへの過活動シグナル伝達が減衰したことが示されました。 6つの主要な細胞タイプにわたって、レジメンはADシグネチャ遺伝子を反抗的に調整し、特にミクログリア、星状細胞、およびOPCにおけるAPOE発現を正常化しました。
遺伝子オントロジー濃縮は、ニューロンの遺伝子をエストロゲンシグナル伝達とシナプス可塑性に結び付け、レトロゾールのアロマターゼ遮断と整合し、グリアの逆転はイリノテカンの抗炎症性プロファイルとの子音である酸化ストレス緩和とコレステロール輸送を強調しました。
結論
要約すると、レトロゾール – イリノテカンの組み合わせは、記憶を回復し、Aβプラークを縮小し、p-tau沈着の低下、微小葉症および星状細胞症の減衰、およびhippocヤンの神経症を保持することにより、単剤療法を上回る収束型細胞型指向療法を実現しました。 SnRNA-seqは、レジメンがニューロンとグリア全体の疾患特異的遺伝子ネットワークを再配線したことを確認しました。
方法論的警告（がん由来の薬物署名など）によって和らげられたこれらの前臨床結果は、ADの再利用された多ターゲット戦略をサポートし、性別特異的有効性に焦点を当てて、リスクのある集団でこの手頃な価格の抗がん症のデュオをテストする臨床試験を正当化します。
ジャーナルリファレンス：
- Li、Y.、Serras、CP、Blumenfeld、J.、Xie、M.、Hao、Y.、Deng、E.、Chun、YY、Holtzman、J.、An、A.、Yoon、Sy、Tang、X.、Rao、A.、Woldemariam、S.、Tang、A.、Zhang、A。 Y.、＆Sirota、M。（2025）。アルツハイマー病に対する細胞型指向のネットワーク修正併用療法。 細胞。 doi：10.1016/j.cell.2025.06.035
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#二重癌薬はアルツハイマー病のマウスモデルで記憶を回復し脳細胞を再配線する
2025-07-23 00:53:00