神経内分泌腫瘍は稀な腫瘍のカテゴリーに含まれており、全体の年間発生率は住民 10 万人あたり約 5 人です。これらは、主に影響を受ける臓器の位置、ペプチドホルモンまたは血管作動性アミンを産生する能力、生物学的特徴、およびその結果として生じる臨床経過および予後の点で不均一な疾患です。
特に、神経内分泌腫瘍は、組織病理学的な観点から、高分化型（つまり、神経内分泌腫瘍、Net）と低分化型（つまり、神経内分泌癌、Nec）の 2 つの大きなグループに分類されます。 NET は一般的に緩徐な臨床挙動と、多くの場合数年単位で測定可能な予後を特徴としていますが、NET は非常に進行性の新生物です。
ネットは、グレード 1、2、および 3 の腫瘍細胞の増殖活性に基づいて区別できます。。過去数十年にわたり、ソマトスタチン類似体、放射性標識ソマトスタチン類似体（放射性リガンドベースの治療の特定の形態）、分子標的薬（エベロリムス、スニチニブ、カボザンチニブ）、および化学療法剤（例えば、テモゾロミドやストレプトゾシン）。
これに関連して、腫瘍部位への細胞毒性損傷を誘発することができる放射性医薬品の選択的送達を可能にする放射性リガンド療法は、無作為化臨床試験でネット患者において前例のない有効性と期待に沿った安全性プロファイルを実証した。
この証拠に基づいて、このアプローチはこれらの腫瘍の治療経路の統合された部分となり、すべての国内および国際ガイドラインのアルゴリズムに組み込まれています。
ソマトスタチン類似体だけではない
この面で、欧州医薬品庁（EMA）による承認は、 177Lu-ドタテート（ルタセラ、ノバルティス） この研究は 2017 年に遡り、 ニューイングランド医学ジャーナル、および主にヨーロッパでここ数十年間に生成された遡及的証拠についても同様です。
特に、この承認は、ソマトスタチン受容体を発現し（核医学画像で記録されている）、ソマトスタチン類似体による治療後に進行しているグレード 1 または 2 の胃腸膵臓 NET の患者の治療に適用されます。ルタセラは、ソマトスタチン類似体療法の失敗後の臨床病歴のどの時点でも使用できますが、最近では、放射性リガンド療法の早期使用が、利用可能な代替治療法と比較して良好な臨床転帰を保証できることが、徐々に拡大しつつある一連の証拠によって最近文書化されています。
この証拠に基づいて、このアプローチは現在、グレード 1 または 2 の胃腸膵臓 NET 患者の大多数における標準的な二次療法として認識されています。放射性リガンド療法は、その承認以来、日常の臨床実践において具体的かつ測定可能な利点を実証してきました。それは依然として複雑な治療法であり、できれば治療の提供を許可された核医学を備えたセンターにおいて、患者管理のために多分野にわたる継続的な関与を必要とする。
しかし、この観点から見ると、イタリアは最先端の国です。さまざまな地域に分散してそれを提供できる約 40 のセンターがあり、イタリア神経内分泌腫瘍協会 (Itanet) のネットワーク内に科学コミュニティが構築されています。
ルタテーラ、前線のスペースは？
しかし、時間が経つにつれて、科学的データは、この治療法の可能性が現在の規制の範囲を超えて広がる可能性があることを示唆し始め、特に複雑な集団、つまりグレード 2 の正味で増殖指数が 10 パーセントを超える患者と、グレード 3 の正味の患者の集団が関与する可能性があることを示唆し始めました。
これらは「中間点」として認識されることが多い腫瘍です。NET よりも悪性度が高く、増殖活性は低いですが、臨床的悪性度の点では NEC に匹敵しません。特に、グレード 3 Net の患者の場合、利用できる治療法は非常に限られており、質の低い証拠に基づいている一方、この病気の自然経過は、より急速な進行と不良転帰の実際のリスクによって特徴付けられます。
Netter-2 の研究が発表されました。 ランセット、中程度から高い増殖活性を有する胃腸膵臓NET患者において、進行後ではなく、治療経路の開始時（第一選択）から放射性リガンド療法を使用するとどうなるのか、という長年の疑問に対する確実な答えを提供する最初のランダム化試験となった。
増殖性の高いグレード2およびグレード3の胃腸膵臓NET患者において、第一選択の放射性リガンド治療は、高用量のソマトスタチン類似体（オクトレオチド）による参照治療と比較して無増悪生存期間をほぼ3倍にし、腫瘍増殖の遅延に効果的であることが証明された。
客観的な奏効率、つまり腫瘍病巣サイズの縮小を誘導する能力でも、ルタセラに有利な明らかな結果が示されました。
しかし、このデータはEMAを「納得」させなかった
この証拠を踏まえると、医学・科学界の期待は、胃腸膵臓NET（ソマトスタチン受容体を発現）グレード2（増殖活性が10パーセントを超える）またはグレード3の患者の第一選択治療に使用適応を迅速に拡大することであった。
そこでノバルティスは2024年6月、治療適応を拡大するための正式な申請をEMAに提出した。しかし、規制の道は科学界の熱意に沿ったものではありませんでした。調査中に当局は、全生存期間における文書化された利点の欠如と、これまでに治療を受けていない患者における治療の潜在的な長期リスク（腎毒性および血液毒性、腫瘍の過剰進行、二次腫瘍の可能性、特に血液学的）をより慎重に評価する必要性について疑問を表明した。
EMAが提起した重大な問題に応えて、ノバルティスは適応拡大申請を取り下げる決定を伝え（2025年5月）、この決定は内部的な理由で下されたものであり、医薬品の品質、有効性、安全性とはいかなる形でも関連していないことを明記した。
これらのページで何度か報告されているように、サロゲート（無増悪生存期間）ではなく「ハード」エンドポイント（全生存期間）に基づいて革新的な腫瘍治療薬を評価することは、特に第一線の治療というデリケートな分野に入る場合、規制力学（EMAと米国食品医薬品局の両方）において繰り返し取り上げられるテーマである。
現在の標準治療であるソマトスタチン類似体は有効で忍容性の高い薬剤であるが、ルタセラによる全生存期間の延長を裏付けるデータがないため、未治療の患者に対する放射性リガンド療法の早期使用が正当化されるかどうかを判断することは複雑になる。
科学界、製造会社、規制当局のおそらく異なる立場を超えて、現時点での結果は、（欧州では）ルタセラは中高増殖性NET（グレード2または3）の患者に対する第一選択療法として利用できないということである。
全体的な生存への影響を超えることはできるでしょうか?
これは、最初の規制申請以来、治療のグレードやラインに関係なく、同じ治療法が FDA によって承認されてきた米国と比較して、治療の可能性に大きなギャップを生み出します。
に掲載された通信で私たちが分析したように、 ランセット地域保健ヨーロッパ、ルタセラの承認の欠如は、グレード3のNETに苦しむ患者にとって機会を逃したと解釈できます。この物語は、薬物療法に関してヨーロッパ国民の安全を保証するための規制上の賢明さに決して疑問を投げかけることなく、治療革新への道がいかに複雑になり得るかを浮き彫りにしています。
グレード 3 ネットの影響を受ける患者は、抗腫瘍活性が証明されている治療の孤児です。イタリアを含む多くの国では、臨床医はこのグループの患者の治療に適応外の化学療法や第3相試験で支持されていないその他の治療法を使用しています。このシナリオでは、（全生存期間に関する利点を裏付けるデータがないにもかかわらず）無増悪生存期間における利点をこの状況で初めて示した治療法は、最も増殖性の高いNETのより堅牢かつ標準化された管理に向けた重要な一歩となったであろう。
したがって、ルタセラ事件は単なる適応の見逃しの問題ではありません。むしろ、これは、患者のニーズ、製薬会社の衝動、臨床的証拠、規制要件の間に生じる可能性のある距離を示す象徴的な例です。 Net などの稀で全体的に緩徐進行性の腫瘍では、全生存期間などのエンドポイントには長い時間がかかり、いずれの場合も研究群間のクロスオーバーなどの現象の影響を受けます (倫理的な理由から必須である場合もあります)。
一方で、特に放射性医薬品などの複雑な治療法においては、患者の安全を確保し、処方の適切性を確保するには、より成熟した完全かつ堅牢なデータを求めることが不可欠です。
革新的な治療法へのアクセスを改善する方法
この問題の解決策は単純ではなく、臨床試験の慎重な設計、希少疾患の特異性により一致したエンドポイントの評価、そして（おそらく）中間（代替エンドポイント）の価値を認識できる、しかし臨床的に重要な利点を認識できる、より柔軟な制御経路も必要となります。
したがって、比較はオープンです。 Netter-2 研究で得られた証拠に基づいて、グレード 3 Net の患者に対するルタセラによる放射性リガンド療法の承認への道筋を立てることは常識でしょう。同時に、EMAの規制要件を満たさない世界規模の臨床試験を現在実施することは、旧大陸の治療状況に前例のない停滞をもたらす危険性があり、連邦国民に直接的な不利益をもたらす可能性がある。
現時点では臨床医と患者に残されたものは強力な証拠ですが、まだ使用できません。このことから、科学界、企業、患者団体、規制当局間の議論のきっかけとなる、多くの声との対話の必要性が浮かび上がってきます。
その目的は、有効と考えられる証拠に基づいて、NET 患者にとって革新的な治療法への容易なアクセスを保証できる有益な道へと収束することでなければなりません。治療の安全性と有効性を最大限に尊重します。
#ルタテラ神経内分泌腫瘍をより良く治療する機会の逸失