多くの新興および現代のRNAウイルスの治療には、経口の広域スペクトル抗ウイルス薬が緊急に必要とされています。私たちは以前、GS-441524（レムデシビルヌクレオシド、RVn）のリン脂質プロドラッグである1- O -オクタデシル-2- O -ベンジル- sn -グリセリル-P-RVn（ODBG-P-RVn、V2043）を合成し、SARS-CoV-2マウスモデルでそのin vivo有効性を実証しました。プロドラッグスキャフォールドに焦点を当てた構造活性相関研究により、3-フルオロ-4-メトキシベンジル（V2053）と4-シアノベンジル（V2067）の2つの修飾が特定され、これらはV2043と比較して、複数のRNAウイルスに対するin vitro広域スペクトル抗ウイルス活性を大幅に強化しました。ここでは、V2043、V2053、およびV2067がすべて経口で生物学的利用能があり、忍容性が高く、1日1回の経口投与後に高い持続血漿レベルを達成することを実証しています。3つのリン脂質プロドラッグはすべて、in vitroでRVnよりも大幅に活性が高く、SARS-CoV-2 B.1.351感染の予防および治療マウスモデルにおいてSARS-CoV-2肺力価を大幅に低下させます。モルベースで、V2043とV2067は、in vivoでオベルデシビル/GS-5245およびモルヌピラビルよりも大幅に活性があります。これらのデータを合わせると、SARS-CoV-2および臨床的に懸念されるその他のRNAウイルスの治療のためのリン脂質RVnプロドラッグの継続的な開発が支持されます。
#マウスにおける経口リン脂質レムデシビルヌクレオシドプロドラッグのSARSCoV2に対する経口薬物動態と有効性