（テネシー州メンフィス – 2025年10月14日）セントジュード小児研究病院の新たな研究によると、複合体中の2つの熱ショックシャペロンタンパク質の最初の全長構造により、その機能を調節する重要な構造領域が明らかになった。シャペロン複合体は、誤って折りたたまれたタンパク質に結合し、正しく折りたたまれるもう一度チャンスを与えます。不適切に折りたたまれたタンパク質は凝集する傾向があり、さまざまな疾患を引き起こす可能性があるため、このプロセスは細胞にとって不可欠です。しかし、これら 2 つの主要な熱ショック シャペロン タンパク質、Hsp40 および Hsp70 が相互に結合し、ペプチドがミスフォールドされるメカニズムは不明でした。新しい構造により、科学者たちは細胞機構がどのように機能するかを特定することができました。この研究結果は本日「Molecular Cell」誌に掲載されました。
熱ショックシャペロンタンパク質はほとんどの生物に必須であり、同様のバージョンが細菌から人間にまで存在します。細菌の Hsp40 および Hsp70 は、シャペロンタンパク質としての機能に関する数十年の研究により、ミスフォールドしたタンパク質の正しい再折り畳みを助けることが知られています。これらのタンパク質のヒト版もいくつかの病気に関連しています。しかし、Hsp40 と Hsp90 がクライアントタンパク質にどのように結合するのか、また相互にどのように結合するのかは正確には不明でした。巨大な全長構造の捕捉に伴う技術的なハードルを誰も克服できなかったためです。
セントジュードの科学者たちは、単一のアプローチを使用する代わりに、次のことを組み合わせました。 極低温電子顕微鏡、核磁気共鳴画像法およびX線結晶構造解析データ 最終的に細菌複合体の構造を解明します。彼らは、クライアントタンパク質との結合のいくつかの異なる状態で、Hsp40の二量体と相互作用するHsp70の二量体（ペア）からなる構造の複数の形態を捕捉した。
「最も重要なことは、誤って折りたたまれたタンパク質に結合した、活性状態と阻害状態の全長構造を捕捉したことです」とカロディモス氏は述べた。 「しかし、私たちは複数の小さな部分も解決しました。それらを組み合わせることで、Hsp40 と Hsp70 複合体が実際にどのように機能するかについての新しいモデルが得られました。」
G/F 領域はヒートショックプロテインの引き継ぎを処理します
Hsp40 の特定領域の変異は、多くの神経変性疾患を含む一連の病気に関連していますが、それらの変異がどのように正常な機能を破壊するかは不明でした。この領域にはグリシンやフェニルアラニンと呼ばれる高度に保存されたアミノ酸が豊富に含まれていますが、それらの正確な機能は不明でした。この構造により、Hsp40 のこの領域が最初にクライアントタンパク質に結合し、次に特定のフェニルアラニンが Hsp70 の基質結合部位に結合することが明らかになりました。次に、そのフェニルアラニンは、ミスフォールドされたタンパク質を基質結合部位に引き込み、それ自体を置き換えますが、Hsp40 の残りの部分は Hsp70 に結合したままになります。ハンドオフ後、ミスフォールドされたペプチドは Hsp70 によってアンフォールドされます。
「私たちは、最初にフェニルアラニンを結合ポケットに押し込むことによってHsp40がクライアントをHsp70に渡し、その後クライアントを同じ部位に移動させるというハンドオーバーのメカニズムを初めて明らかにしました」とカロディモス氏は語った。 「しかしその後、複合体の構造を複数の状態にすることで、複合体がどのようにクライアントタンパク質を放出するのかもわかりました。」
研究者らは、細胞のエネルギー通貨であるATPがHsp70に結合すると、Hsp70の形状が変化し、フェニルアラニンを結合ポケットに押し戻し、それによってクライアントタンパク質が押し出されて細胞内に放出されることを発見した。その後、Hsp40 は Hsp70 から離れ、別のミスフォールドタンパク質に結合できるようになり、プロセスが再び開始されます。
「私たちは現在、シャペロンとタンパク質クライアントがどのようにしてこの非常に大きな複合体を形成し、どのように放出され、これらの状態をどのように循環するのかを機構的に理解しています」とカロディモス氏は述べた。 「その知識を利用して、私たちは治療的介入を探す出発点を得ることができます。 病気の原因となる突然変異を補い、がんの薬物標的として利用したり、次世代の抗生物質を生み出したりする 。」
この研究の共同筆頭著者は、セント・ジュードのジアド・イブラヒムとユーリン・シアである。そして南京大学のYajun Jiang氏。この研究の他の著者は、南京大学のMeixia Che氏です。 Mary Clay、Kalyan Immadisetty、Zhilian Xia、Liang Tang、Paolo Rossi、Pritha Ganguly、Jiangshu Liu、Darcie Miller、セント・ジュード小児研究病院。アレクサンドル・ミャスニコフ、EPFL。ハイデルベルク大学のサンティアゴ・パラシオス、ギュンター・クラマー、ベルント・ブカウ。
この研究は、国立一般医学研究所（P30GM133893）、米国エネルギー省生物環境研究局（KP1607011）、米国エネルギー省科学局からの助成金によって、国立シンクロトロン光源 II（契約番号 DE-SC0012704）、国立衛生研究所（R35 GM122462）、中国国立自然科学財団からの助成金によって支援されました。 (32271316)、江蘇省科学技術重点計画特別基金 (BG2024026)、および聖ジュードの募金および啓発組織である ALSAC。
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#ヒートショックシャペロンタンパク質複合体の初の完全な構造がハンドオフメカニズムを明らかに
2025-10-14 17:01:00