カイル・コトレル率いるパデュー大学のチームは、トリプルネガティブ乳がんの新たな治療標的を発見した。
生化学のコットレル助教授は、「トリプルネガティブ乳がんは、乳がんの中でも特に致死率が高いが、現時点では標的療法が存在しない」と述べた。コットレル氏、生化学大学院生のアディソン・ヤング氏、および彼らの共著者がこの発見について雑誌で説明している RNA。
この研究室では、二本鎖リボ核酸 (dsRNA) 結合タンパク質に焦点を当てています。 「一般に、高校の生物ではRNAは一本鎖だと教えられますが、それは完全に真実ではありません」とコットレル氏は指摘した。ヒト細胞には、ウイルスと同様に RNA の二本鎖セグメントが多数含まれています。
「私たちはこれらの二本鎖RNAを認識できるタンパク質を持っています」とコットレル氏は語った。細胞がウイルスに感染したことを検知すると、「ウイルス感染を阻止するためにさまざまな経路を活性化する」。しかし、これらの dsRNA 感知経路は、ウイルス感染がない状態で活性化されると問題を引き起こします。 「ほとんどの場合、彼らは寄せ付けないようにする必要があります。それがどのように機能するのか、私たちはよく理解していません。」
RNA は、タンパク質形成を含む細胞およびウイルスのプロセスにおいて重要な役割を果たす分子です。コットレル氏は、ヒト細胞内のdsRNA結合タンパク質とdsRNAは、自己免疫疾患や神経変性疾患との関連性が多いため、生物医学的な科学的関心を集めていると述べた。それらは老化プロセスにも関与しているとさえ言われています。
「年齢を重ねるにつれて、細胞はこれらの感知経路の一部をブロックする能力を失います。細胞はdsRNA感知経路を活性化し始め、炎症を引き起こします。」
ウイルスの模倣は、がんにおける dsRNA 結合タンパク質の役割についての研究への関心の高まりを促進するのに役立ちました。細胞がウイルス模倣を活性化すると、ウイルスに感染したかのように見えます。このプロセスにより細胞の状態が生み出され、これが一部の新しいがん免疫療法の効果を高めるのに役立っているとコットレル氏は述べた。
この最新の研究で、Cottrell のチームは、インターフェロン誘導性プロテインキナーゼのタンパク質活性化因子である PACT と呼ばれる dsRNA 結合タンパク質の活性を追跡しました。この研究と他の2つのグループが今年発表した研究は、PACTがRNA活性化プロテインキナーゼ（PKR）と呼ばれる別のタンパク質を抑制することを示している。
以前は相反する発見があったため、PKR規制におけるPACTの役割をめぐる論争が巻き起こった。 「われわれの証拠は、PACTが活性化因子ではなく抑制因子であったという側面を示している」とコットレル氏は述べ、これによりトリプルネガティブ乳がんにおけるPACTの役割がより確固たるものとなった。
「PKRは二本鎖RNAセンサーです。これはすべての細胞に存在し、細胞がウイルスに感染したことを検出できるタンパク質です。ウイルスに由来する二本鎖RNAを感知することでそれを行います。」
研究チームは、トリプルネガティブ乳がんにおけるPACTの役割と、同様の役割を果たすタンパク質の両方を特定した。それらはすべて実行可能な治療標的として機能する可能性があるためである。
一部の細胞株は PACT に依存しますが、他の細胞株は依存しません。研究者らは、遺伝子編集ツールCRISPR-Cas9を使用して細胞からPACTを除去し、どの経路が活性化されるかどうかを調べた。
「細胞はウイルスに感染しているため、特定の外見をしていることがあります。細胞はウイルスに感染しているため、ウイルスと戦うために特定の経路を活性化することができます。または、細胞内の何かを変更することでそれを模倣することもできます。私たちはここでそれを行いました」とコットレル氏は語った。
「特にトリプルネガティブ乳がんは、PACTの枯渇に非常に敏感であるようです。そのため、それを標的とするのに適したがんの1つである可能性があります。しかし、他の種類のがんにも確実にチャンスはあります」とコットレル氏は指摘した。この疾患は、健康な細胞も病気の細胞も同様にすべての分裂細胞に広く影響を与える化学療法に代わる標的特異的治療から特に恩恵を受ける可能性がある。 「それらを使用するとひどい副作用が起こります。」
この論文では、タンパク質の活性を調節するために、モノマーと呼ばれる 2 つの別々の分子を融合させる二量体化の重要性も強調しています。がんや他の多くの病気の治療標的は、多くの場合、化学反応を促進するタンパク質である酵素です。しかし、PACTは酵素ではありません。したがって、医薬品設計者はその活性をブロックすることでその機能を阻害することはできません。
「私たちは、それが機能するのを防ぐ何らかの別の方法を考え出さなければなりません。私たちは、PACTが二量体であることを発見しました。PACTの2つの単量体が集まって、それらが二量体化しない場合、機能することはできません。したがって、二量体化をブロックできれば、細胞内でのその機能を阻害することができます。」
コットレル氏は、二量体化した PACT がどのように PKR を阻害するかについて、未知の詳細を調査する予定です。彼は、治療法として PACT の二量体化を阻害する分子を見つけたいと考えています。 「我々は現在、それに向けて取り組んでいる」と彼は語った。 「しかし、それを超えて、細胞がどのようにしてPKRや他の二本鎖RNAセンサーの活性化を防ぐのかという基礎的な科学の疑問があります。」
この研究は、人間、動物、植物の健康に関する研究をまとめたパーデュー市の One Health イニシアチブの一環であり、ラルフ W. およびグレース M. ショーウォルター研究トラスト賞、国立衛生研究所、パーデューがん研究所、およびパーデュー農科大学生化学教室の支援を受けました。
ソース：
参考雑誌:
1769573034
#パデュー大学の研究者がトリプルネガティブ乳がんの新たな治療標的を発見
2026-01-28 03:48:00