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アリシア・モーガンズ: こんにちは。今日は、UCSF から参加し、前立腺がんの標的としての DLL3 に関する速報口頭発表を行った ASCO 2024 に続いて参加した Rahul Aggarwal 博士と一緒にここにいられることをとても嬉しく思っています。本日はご一緒いただき、誠にありがとうございます。
ラフル・アガーワル: どういたしまして、アリシア。
アリシア・モーガンズ: 素晴らしいですね。あなたとお話するのはいつもとても楽しいです。そして、UCSF や関連施設のあなたとあなたのチームが医薬品開発で行っているすべての仕事が大好きです。DLL3 について、それがなぜ重要なターゲットなのか、そしてもちろん、あなたが発表した研究について少し教えていただけますか?
ラフル・アガーワル: もちろんです。これは、神経内分泌前立腺がんに非常に多く含まれるターゲットだと考えています。神経内分泌前立腺がんは、診断時に現れる de novo 型だけでなく、さらに一般的な、アンドロゲン除去療法後に発症する治療後神経内分泌型も含め、この疾患の非常にリスクの高いサブセットです。これは、全患者の最大 15 ～ 20% にみられる可能性があります。したがって、これは小さな集団ではありません。このサブセットでは、DLL3 は、この状況で追跡するのに適したターゲットであると考えられる、トップクラスの表面抗原の 1 つです。
アリシア・モーガンズ: 素晴らしいですね。そして、私が理解している限りでは、前立腺がんだけに発現しているわけではないようです。他の固形腫瘍にも発現しているのでしょうか?
ラフル・アガーワル: そうです、これは本当に、あらゆる部位の非常に高悪性度の神経内分泌癌で発現する非定型 Notch リガンドの異常発現です。小細胞肺癌では間違いなくそうです。本日の話題である Tarlatamab は、その状況で FDA の承認、迅速承認を取得しました。高悪性度の消化管神経内分泌癌で、本当に全般的にです。
アリシア・モーガンズ: それで、あなたの研究について少し教えてください。これはフェーズ 1 でしたよね?
ラフル・アガーワル: これはフェーズ 1b で、フェーズ 1 の小細胞肺がん試験に便乗したものでした。そのため、用量拡大を主眼とした研究を設計し、ほぼ大規模な用量拡大とみなせるようにしました。最終的には 40 人の患者が 1 つのアームに参加しました。NEPC については、転移性生検やゲノム分類のいずれにおいても、検出が必ずしも容易な診断ではないことを認識し、かなり広範な包含基準を使用しました。そのため、小細胞の組織学的証拠、神経内分泌分化の IHC 証拠、またはゲノム選択基準 (腫瘍抑制因子 RB1、P53、PTEN の 2 つ以上の喪失がある場合) のいずれかを使用しました。これらの基準はどれでも使用できます。DLL3 発現を前向きに必要としませんでしたが、発現状態別に結果を後向きに分析しました。
アリシア・モーガンズ: わかりました。では、その話に入る前に、結果に関して、ちょっと考えさせていただけますか…神経内分泌前立腺がんは、そのような選択基準があっても、ちょっと雑多なものになり得るですよね?
ラフル・アガーワル: そうかもしれません。さらに標準化された病理学的基準を開発する必要があると思います。転移性生検を受ける患者に関しては、多くの異質性が見られます。これは小細胞癌と呼ばれるのでしょうか？神経内分泌分化癌と呼ばれるのでしょうか？高悪性度癌と呼ばれるのでしょうか？そのため、私たちはより実用的な複合定義を使用しています。
アリシア・モーガンズ: 分かりました。それでは、何を見つけたのか教えてください。
ラフル・アガーワル: そうです。この研究は、安全性を主要評価項目として検討するために設計されました。当時は、1 サイクル目、1 日目に 1 ミリグラム、その後目標用量まで増量するという、段階的な用量を採用していました。この研究を設計した時点では、小細胞肺がんの試験で安全だと判明した目標用量は 100 ミリグラムでした。その後、リスクと利益の観点から 10 ミリグラムの方が最適な用量であることがわかりました。しかし、基本的に、進行がみられるまで、全員が 1 ミリグラムずつ段階的に治療され、その後 2 週間ごとに 100 ミリグラムの目標用量で治療されました。そして、安全性を検討しました。
我々はサイトカイン放出と ICANS に注目しました。これらは、二重特異性抗体で最も関心のある 2 つの副作用です。そして、良いニュースは、ほとんどの CRS が低グレードだったことです。グレード 3 のイベントが 1 件ありましたが、これは一時的なものでした。ICANS イベントは 5 件ありましたが、そのうち 4 件は低グレードでした。高グレードの神経毒性を持つ患者が 1 人いて、投与を中止する必要がありました。したがって、全体として、管理可能な安全性プロファイルです。その後、小細胞肺がんにおいて、毒性プロファイルの点では 10 ミリグラムのターゲット用量のほうがさらに良い可能性があることがわかったと思います。
アリシア・モーガンズ: わかりました。では、教えてください。これらの患者にはどのように投薬されたのですか? これは外来治療ですか、入院治療ですか? 彼らはどこで治療を受けているのですか?
ラフル・アガーワル: はい、これは二重特異性抗体の大きな課題の 1 つです。サイトカイン放出と神経毒性のリスクがあるため、最初のサイクルの初期には、この試験の一環として、段階投与と最初の 2 つの標的投与の入院モニタリングが必要です。したがって、これらの投与では少なくとも 48 時間は入院モニタリングがかなり集中的に行われます。その後は、2 週間ごとに外来に移行します。
アリシア・モーガンズ: わかりました。そうですね、それは確かに私たちの患者集団にとって励みになると思います。有効性の早期の兆候は見つかりましたか? おっしゃるとおり、フェーズ 1b では安全性が目標であることは明らかですが、長期的な反応が見られる場合もあります。
ラフル・アガーワル: そうです。特にDLL3陽性サブセットでは、確かに有望な反応がありました。つまり、全例を対象とする広範な組み入れでは、反応率は10％でしたが、確認された4件の反応はすべて、小細胞組織学的にDLL3陽性であった患者でした。つまり、DLL3の強い陽性スコアで本当に小細胞形質転換が起こっている患者にまで掘り下げると、最も多くの活性が見られました。そして実際に、そのサブセットでは、11人中4人の患者が持続的な客観的反応を示しました。反応期間の中央値は7か月を超え、実際に2年以上も継続して反応が続いている患者が1人います。これは確かに有望だと思います。
アリシア・モーガンズ: わあ。それで、ここからどこへ行くんですか？
ラフル・アガーワル: 今後さらに研究が計画されている分野で前進すると思いますが、選択基準をもっとよく検討する必要があることは明らかです。組織学的分類にあまりこだわらず、ターゲットに重点を置く必要があります。組織学的分類は難しい場合があることは承知しています。したがって、DLL3 陽性に基づいて選択することが、私たちが次に進む方向です。
アリシア・モーガンズ: わかりました。それは生検ですか？それをターゲットにできるPETスキャンはありますか？どのように行うのですか？
ラフル・アガーワル: 私たちは両方を行うつもりです。そして、メモリアル・スローン・ケタリングが現在クリニックで実施しているDLL3 PETと組織生検の能力を活用し、患者選択のガイドとして実際に使用できるCLIA承認のIHCアッセイがあることを認識します。
アリシア・モーガンズ: 素晴らしいですね。それでは、このデータについて考えているリスナーへの最後のメッセージは何ですか? この研究おめでとうございます。そして、患者には何を伝えますか?
ラフル・アガーワル: DLL3 を標的とした二重特異性抗体による治療は有望だと思います。これは、満たされていないニーズが非常に大きい高リスクの患者集団です。ですから、私は今後も前進し続け、最終的には、この状況の患者に新たな治療オプションを提供したいと考えています。
アリシア・モーガンズ: まさにその通りです。特に、小細胞前立腺がんの患者を助けることができるものについて話しているのであれば、これは明らかに満たされていないニーズであり、あなたや他の人たちが長年取り組んできたことだと思いますが、それは変革をもたらすものとなるでしょう。この分野や他の分野でのご尽力、そして本日の貴重な時間と専門知識に心から感謝いたします。
ラフル・アガーワル: ありがとう、アリシア。感謝します。
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#タルラタマブDLL3陽性神経内分泌前立腺がんの第1相試験で有望な効果を示す
2024-06-17 21:42:51