産後うつ病（PPD）は、出産後12か月以内に発症する重度のうつ病と定義されています。1PPDの患者は、抑うつ気分、喜びの欠如、疲労、不眠症または過眠症、食欲/体重の変化、自殺念慮などの症状が持続します。1米国の最近のデータによると、女性の約8人に1人が産後うつ病の症状を報告しており、世界全体でPPDの有病率は約17.2％と推定されています。2,3PPDは広く発生しているため、早期発見と治療が重要です。
PPDの治療は、障害の重症度と患者固有の要因によって異なります。2023年の米国産科婦人科学会（ACOG）ガイドラインでは、軽度から中等度のPPDの第一選択治療として心理療法を推奨しています。4これが失敗した場合、または選択的セロトニン再取り込み阻害薬による薬物療法が推奨される場合（患者の病歴または好みに基づく）、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬が合理的な代替手段と見なされます。妊娠後期または産後4週間以内に発症した中等度から重度のPPDの場合、ACOGは、60時間の持続静脈内（IV）注入として投与されるPPD専用の最初のFDA承認薬であるブレキサノロン（Zulresso、Sage Therapeutics）の検討を推奨しています。4従来の抗うつ薬に対するこの薬剤の主な利点は、効果の発現が速いことです。ただし、30日を超える有効性データの欠如やアクセスの制限など、いくつかの欠点があります。 患者は、過度の鎮静と意識喪失の可能性があるため、認定治療センターでの点滴中に入院モニタリングを必要とするブレキサノロンリスク評価および軽減戦略 (REMS) プログラムに登録する必要があります。4 そのため、ブレキサノロンを使用するかどうかの決定は、リスクに対する利点のバランスをとる必要があります。
2023 年 8 月、FDA は、成人の産後うつ病の治療に適応される最初の経口薬であるズラノロン (Zurzuvae、バイオジェン) を承認しました。その後、ACOG は、治療のリスクと利点を比較検討し、妊娠後期または産後 4 週間以内に発症する中等度から重度の産後うつ病患者に対するズラノロンの検討も含めるように推奨事項を更新しました。5 ブレキサノロンと同様に、ズラノロンはアロプレグナノロンの類似体です。プロゲステロンに由来するアロプレグナノロンは、妊娠後期にピークに達し、出産後に急激に低下します。この低下は産後うつ病に関連しています。6 ズラノロンは、γ-アミノ酪酸 A 型 (GABAA) 受容体の正のアロステリック調節因子として作用し、減少した内因性アロプレグナノロン レベルの影響を軽減します。7,8
臨床研究
FDA によるズラノロンの承認は、産後うつ病の女性におけるズラノロンの有効性と安全性を評価するために設計された 2 つの第 3 相二重盲検ランダム化プラセボ対照試験の結果に基づいています。9,10 ROBIN 研究 (NCT02978326) では、出産後 6 か月以内で、第 3 トリメスター以降、出産後 4 週間以内に大うつ病エピソードを経験した 18 歳から 45 歳の女性が登録されました。適格な参加者は、ベースラインの 17 項目ハミルトンうつ病評価尺度 (HAMD-17) スコアが 26 以上でした。ベースラインの 30 日前までに患者が安定した用量を服用している場合は、抗うつ薬の併用が許可されました。患者は、2 週間、毎日夕方に食事とともにズラノロン 30 mg (n=76) または対応するプラセボ (n=74) を経口投与されました。9
SKYLARK 研究 (NCT04442503) は、ROBIN 研究と同様のプロトコルに従いましたが、患者が産後 12 か月以内であり、ズラノロン 50 mg (n=98) または対応するプラセボ (n=98) を、14 日間、毎晩 1 回、脂肪を含む食品とともに経口投与された点が異なります。10 両研究とも、主要有効性エンドポイントは、15 日目の HAMD-17 合計スコアのベースラインからの変化でした。このスコアは、他のいくつかの副次的有効性エンドポイントと同様に、3、28、45 日目に評価されました。安全性は、有害事象のモニタリング、臨床評価、自殺傾向および離脱症状の評価を通じて評価されました。9,10
両試験とも主要評価項目は達成されました。ズラノロンを投与された患者は、プラセボ群と比較して、15日目の抑うつ症状の減少がより顕著でした。ROBINでは、HAMD-17合計スコアは、ズラノロン群で17.8ポイント減少したのに対し、プラセボ群では13.6ポイント減少しました（最小二乗平均差、-4.2、95% CI、-6.9～-1.5、P = .003）。また、SKYLARKでは、減少率はそれぞれ15.6対11.6でした（最小二乗平均差、-4.0、95% CI、-6.3～-1.7、P = .001）。9,10 注目すべきことに、ズラノロンの効果は迅速（3日目までに顕著）で、45日目まで持続しました。
全体的に、ズラノロンの忍容性は良好でした。最も一般的な副作用は、ROBIN試験の患者の19％、SKYLARK試験の患者の36％に報告された傾眠/鎮静でした。7,9,10 ズラノロン投与患者の少なくとも5％に報告され、プラセボ群よりも高い割合で報告されたその他の副作用には、めまい、鼻咽頭炎、下痢、疲労、尿路感染症などがあります。自殺傾向や離脱症状を経験した患者はいませんでした。7,9,10
安全性
ズラノロンは、乱用や身体依存の可能性があるため、スケジュール IV の規制物質に分類されています。7 中枢神経系 (CNS) 抑制作用があるため、処方情報には、運転能力の低下や精神的注意力を必要とする活動への参加に関する黒枠警告が含まれています。患者は、ズラノロンを服用してから少なくとも 12 時間はこれらの作業を避ける必要があります。7 CNS 抑制を発症した患者、ズラノロンと他の CNS 抑制剤の併用を避けられない患者、および強力なシトクロム P-450 (CYP) 3A4 阻害剤を同時に服用している患者は、用量の減量を検討する必要があります。臨床試験では、ズラノロンを投与された患者に自殺傾向は報告されていませんが、抗うつ薬は 24 歳以下の患者における自殺念慮および自殺行動の発生率の上昇と関連しています。 したがって、患者が自殺念慮、自殺行為、またはうつ病の悪化を経験した場合は、ズラノロンの投与を中止する必要があります。7
臨床試験では、出生異常、流産、その他の母体/胎児への有害な結果のリスクに関するデータが不十分です。しかし、動物実験に基づくと、ズラノロンは胎児胚毒性を引き起こす可能性があります。そのため、妊娠中にズラノロンによる治療を開始する前に、患者は潜在的なリスクについて知らされなければならず、抗うつ薬の全国妊娠登録への登録を検討する必要があります。妊娠の可能性がある患者は、ズラノロンによる治療中および治療後 1 週間は効果的な避妊法を使用する必要があります。さらに、ズラノロンは母乳中に低濃度で存在するため、授乳とズラノロンによる治療の利点は、授乳中の乳児への潜在的な悪影響および母親の治療の欠如と比較検討する必要があります。7 ズラノロンの授乳中の乳児への影響に関するデータはなく、乳汁産生への影響に関するデータは限られています。7
薬物相互作用
ズラノロンをアルコールなどの中枢神経抑制剤と併用すると、精神運動機能障害および中枢神経抑制効果が増大する可能性があります。避けられない場合は、ズラノロンの用量を減らすことをお勧めします。ズラノロンは CYP3A4 によって代謝されるため、強力な CYP3A4 阻害剤と併用すると副作用のリスクが高まり、用量を減らす必要があります。ズラノロンの効能が低下するため、CYP3A4 誘導剤との併用は避けてください。7
投与量と投与方法
ズラノロンは、提携している専門薬局で購入でき、20 mg、25 mg、30 mg のカプセル剤が処方されています。7,11 推奨用量は、1 日 1 回夕方に 50 mg を 14 日間経口投与することです。この薬は、単独療法として、または抗うつ薬療法の補助として使用できます。消化管での吸収を高めるため、脂肪を含む食事（通常 400 ～ 1000 カロリー、脂肪含有量 25 ～ 50%）と一緒に投与することが推奨されます。7 ズラノロンを強力な CYP3A4 阻害剤と併用する場合、および重度の肝機能障害（Child-Pugh C）または中等度から重度の腎機能障害（eGFR7）の患者の場合は、1 日 1 回経口投与 30 mg に用量を減らす必要があります。
結論
ズラノロンは、PPDの治療薬としてFDAに承認された最初の経口薬として大きな進歩を示し、わずか3日でうつ症状の改善が実証されています。多くの患者にとって、ズラノロンは治療の好ましい選択肢となるかもしれません。ブレキサノロンとは異なり、患者はREMSプログラムに登録せずに薬を入手でき、入院によるIV投与も必要ありません。しかし、ブレキサノロンよりも安価であるにもかかわらず、ズラノロンによる治療の約16,000ドルの費用は、一部の患者にとってアクセスを制限する可能性があります。12 さらに、最適な治療期間に関する疑問が残っており、PPDの管理におけるズラノロンの位置づけを完全に理解するには、さらなる研究と臨床経験が必要であることを示唆しています。いずれにせよ、ズラノロンはPPD患者の複雑なニーズに対応する医療提供者の能力を高め、うつ症状の迅速かつ持続的な緩和への新たな希望をもたらします。
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