膝関節置換手術から採取されたヒトの軟骨サンプルも肯定的な反応を示しました。これらのサンプルには、関節の支持細胞外マトリックスと軟骨を生成する軟骨細胞の両方が含まれていました。治療すると、組織は新しい機能的な軟骨を形成し始めました。
まとめると、これらの発見は、加齢や関節炎によって失われた軟骨が、錠剤や標的注射を使用していつか回復する可能性があることを示唆しています。このような治療法が人々に成功すれば、膝関節や股関節の置換手術の必要性が軽減されるか、不要になる可能性さえあります。
変形性関節症への直接攻撃
変形性関節症は、米国の成人の約 5 人に 1 人が罹患している変形性関節疾患であり、年間推定 650 億ドルの直接医療費が発生しています。現在の治療法は、痛みの管理や損傷した関節を外科的に置換することに重点を置いています。根本的な軟骨損傷を遅らせたり回復させたりできる承認された薬はありません。
新しいアプローチは、病気の症状ではなく根本原因をターゲットにしており、変形性関節症の治療方法に変化をもたらす可能性があります。
マスターエイジング酵素の役割
研究の中心となるタンパク質は15-PGDHと呼ばれます。体の老化とともにそのレベルが増加するため、研究者はこれをゲロザイムと呼んでいます。ゲロザイムは 2023 年に同じ研究チームによって特定され、組織の機能を徐々に喪失させることが知られています。
マウスでは、15-PGDH レベルの上昇は加齢に伴う筋力の低下と関連しています。小分子を使用して酵素をブロックすると、高齢の動物の筋肉量と持久力が向上しました。対照的に、若いマウスにより多くの 15-PGDH を生成させると、筋肉が収縮して弱くなりました。このタンパク質は、骨、神経、血液細胞の再生にも関係しています。
これらの組織のほとんどでは、幹細胞の活性化と特殊化によって修復が行われます。軟骨が違うようです。この場合、軟骨細胞は遺伝子の動作を変化させ、幹細胞に頼ることなく、より若々しい状態に移行します。
組織再生への新たな道
「これは成人組織を再生する新しい方法であり、加齢や損傷による関節炎の治療において臨床的に大きな期待が持てる」と微生物学および免疫学の教授であるヘレン・ブラウ博士は述べた。 「私たちは幹細胞を探していましたが、幹細胞が関与していないことは明らかです。非常に興奮しています。」
バクスター幹細胞生物学研究所を率い、ドナルド・E・バクスター＆デリア・B・バクスター財団教授職を保持するブラウ博士と、整形外科准教授のニディ・ブータニ博士がこの研究の上級著者である。この研究は、 科学。整形外科講師のマムタ・シングラ博士と元博士研究員のユー・シン（ウィル）・ワン博士が筆頭著者を務めた。ワン氏は現在、サンディエゴのサンフォード・バーナム研究所の助教授を務めている。
関節軟骨の劇的な再生
「何百万人もの人々が、加齢に伴い関節の痛みや腫れに悩まされています」とブータニ氏は語った。 「これは、満たされていない大きな医療ニーズです。これまで、軟骨喪失の原因を直接治療する薬剤はありませんでした。しかし、このゲロザイム阻害剤は、他の薬剤や介入に反応して報告されているものを超える劇的な軟骨の再生を引き起こします。」
人間の体には、主に 3 種類の軟骨が含まれています。弾性軟骨は柔らかく柔軟で、外耳などの構造を形成します。線維軟骨は緻密で丈夫で、脊椎間のスペースなどで衝撃を吸収するのに役立ちます。硝子軟骨は滑らかで光沢があり、腰、膝、肩、足首などの関節を低摩擦で動かすことができます。このタイプは関節軟骨とも呼ばれ、変形性関節症で最も一般的に損傷を受ける形態です。
なぜ軟骨はほとんど再生しないのか
変形性関節症は、加齢、怪我、肥満によって関節にストレスがかかると発症します。軟骨細胞は炎症性分子を放出し、軟骨の主要な構造タンパク質であるコラーゲンを分解し始めます。コラーゲンが失われると、軟骨は薄くなり、柔らかくなります。炎症が起こると腫れや痛みが生じ、これがこの病気の特徴です。
通常の状態では、関節軟骨の再生能力は非常に限られています。軟骨を形成できる一部の幹細胞または前駆細胞は骨内で同定されていますが、同様の細胞は関節軟骨自体の中でうまく発見されていません。
老化、プロスタグランジン、修復の関係
このことから研究チームは、同じ経路が軟骨の老化や関節の損傷に関与しているのではないかと疑問を抱くようになった。若いマウスと老マウスの膝軟骨を比較したところ、15-PGDHレベルが年齢とともに約2倍になることが判明した。
老化した膝の軟骨の再生
次に研究者らは、15-PGDHを阻害する小分子を高齢のマウスに注射した。彼らは最初に全身に影響を与えるために腹部に薬を投与し、その後膝関節に直接注射しました。どちらの場合も、年齢とともに薄くなり機能不全に陥った軟骨が関節表面全体で厚くなっていました。
追加の検査により、再生された組織は機能の低い線維軟骨ではなく、硝子軟骨であることが確認されました。
「高齢のマウスでこれほどまでに軟骨が再生することは、私たちを驚かせました」とブータニ教授は語った。 「効果は顕著でした。」
ACLのような損傷後の関節の保護
研究チームは、突然停止したり、回転したり、ジャンプしたりするスポーツ中によく起こるACL断裂に似た膝損傷を負ったマウスでも同様の効果を観察した。このような損傷は外科的に修復できますが、影響を受けた人の約半数は15年以内に損傷した関節に変形性関節症を発症します。
損傷後4週間、ゲロザイム阻害剤を週に2回注射したマウスは、変形性関節症を発症する可能性がはるかに低かった。対照的に、対照処置を施した動物は、損傷を受けていないマウスと比較して 2 倍の 15-PGDH レベルを有し、4 週間以内に変形性関節症を発症しました。
また、治療を受けたマウスは、未治療のマウスよりもより正常に動き、負傷した脚により多くの体重をかけました。
「興味深いことに、プロスタグランジン E2 は炎症や痛みに関与していると考えられています」とブラウ氏は言う。 「しかし、この研究は、通常の生物学的レベルでは、プロスタグランジン E2 のわずかな増加が再生を促進する可能性があることを示しています。」
幹細胞を使用しない軟骨細胞の再プログラミング
詳細な分析により、高齢のマウスの軟骨細胞は、軟骨形成に関与する遺伝子が少ない一方で、炎症および軟骨の骨への変換に関連する遺伝子をより多く発現していることが示されました。治療によりこれらのパターンが変化しました。
15-PGDH および軟骨分解遺伝子を生成する軟骨細胞の 1 つのグループは、8% から 3% に減少しました。線維軟骨形成に関連する別のグループは 16% から 8% に減少しました。 15-PGDHを産生せず、代わりに硝子軟骨の形成と細胞外マトリックスの維持に関連する遺伝子を発現する3番目の集団は、22%から42%に上昇しました。
これらの変化は、幹細胞や前駆細胞が関与することなく、より若々しい軟骨プロファイルに広範囲に戻っていることを示しています。
人間の軟骨サンプルからの証拠
研究者らはまた、変形性関節症で膝関節全置換術を受けている患者から採取した軟骨も検査した。 15-PGDH 阻害剤による 1 週間の治療後、組織では 15-PGDH 産生軟骨細胞が減少し、軟骨分解および線維軟骨遺伝子の発現が減少し、関節軟骨再生の初期兆候が見られました。
「このメカニズムは非常に驚くべきもので、組織の再生がどのように起こるかについて私たちの見方を大きく変えました」とブータニ氏は語った。 「軟骨にすでに存在する細胞の大規模なプールが遺伝子発現パターンを変化させていることは明らかです。そして、これらの細胞を再生の標的にすることで、臨床的に全体的により大きな影響を与える機会が得られるかもしれません。」
人体実験を見据えて
ブラウ博士はさらに、「筋力低下に対する15-PGDH阻害剤の第1相臨床試験では、それが安全で健康なボランティアを対象に有効であることが示された。私たちの希望は、軟骨再生におけるその効果をテストするために、同様の試験が間もなく開始されることである。私たちはこの潜在的な画期的な進歩に非常に興奮している。既存の軟骨が再成長し、関節置換が回避されることを想像してみてほしい。」と付け加えた。
この研究は、国立衛生研究所（助成金 R01AR070864、R01AR077530、R01AG069858、R00NS120278）、バクスター幹細胞生物学財団、李嘉誠財団、スタンフォード心臓血管研究所、ミルキーウェイ研究財団、カナダ保健研究所、スタンフォードトランスレーショナルリサーチ、および応用医学パイロット助成金、グラクソ・スミスクライン・サー・ジェームス・ブラック博士研究員フェローシップ、スタンフォード大学学部長博士研究員フェローシップ。
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#スタンフォード大学の科学者が軟骨を再生して関節炎を止める方法を発見
2026-01-21 04:56:00