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2025-02-17 04:03:00
スタンフォード大学の科学者によるマウスの発見は、発熱、腫れ、痛みなどの反応を排除する根本的な針を含まないワクチン接種アプローチに変換することができます。
スタンフォードの科学者は、無害な皮膚細菌が強力な免疫応答を引き起こすことを発見しました。細菌タンパク質を微調整することで、彼らはそれを生きたワクチンに変え、免疫系を訓練して破傷風やジフテリアのような疾患と戦いました。
このバイオエンジニアリングされた細菌を投与したマウスは、致命的な毒素量を生存し、生存している強い免疫を発症しました。地平線上の人間の試験では、これはワクチン接種に革命をもたらす可能性があります。これは、人工的で、痛みがなく、非常に効果的です。
針のない未来？
ワクチン接種を受ける世界を想像してみてください。クリームを肌にこすりつけるのと同じくらい簡単です。針も痛みもなく、発熱、腫れ、痛みなどの不快な副作用もありません。クリニックに長い列はありません。何よりも手頃な価格です。
スタンフォード大学の研究者のおかげで、その未来は私たちが思っているよりも近いかもしれません。科学者は、ほぼすべての人に見られる一般的な皮膚細菌を利用することで、ワクチン接種に対する革新的なアプローチを探求しています。
「私たちは皆、針が嫌いです – 誰もがします」と、Liu（Liao）の家族教授であり、バイオエンジニアリングの教授であるMichael Fischbach博士は言いました。 「ショットをクリームに置き換えることができるという考えが気に入らない人を見つけていません。」
皮膚細菌の見落とされがちな役割
驚くべきことに、フィッシュバッハによると、人間の皮膚はほとんどの微生物にとって厳しい環境です。 「それは信じられないほど乾燥しており、ほとんどの単細胞の生き物にはあまりにも塩辛く、食べることはあまりありません。何もそこに住みたいと思うとは想像できません。」
しかし、いくつかの丈夫な微生物がそれを家と呼んでいます。その中にはそうです ブドウ球菌表皮、一般的に無害な皮膚が植民地化する細菌種。
「これらのバグは、地球上のほぼすべての人のすべての毛包にあります」とフィッシュバッハは言いました。
免疫学者は、おそらく私たちの皮膚に染色する細菌を無視していた、とフィッシュバッハは言った、彼らは私たちの幸福にあまり貢献していないようだからだ。 「私たちはそこにあまり起こっていないと思っていました。」
それは間違っていることが判明しました。近年、フィッシュバッハと彼の同僚は、免疫系がはるかに攻撃的な反応をもたらすことを発見しました S. epidermidis 誰もが予想していたよりも。
で最近発表された研究で 自然、フィッシュバッハと彼の同僚は、免疫応答の重要な側面、つまり抗体の生産についてゼロになりました。これらの特殊なタンパク質は、侵入微生物の特定の生化学的特徴に固執することができ、しばしば細胞の中に入ったり、血流を通って浸透していない場所に移動しないようにします。個々の抗体は、それらが固執するものについて非常にうるさいです。各抗体分子は通常、単一の微生物種または株に属する特定の生化学的特徴を標的とします。
フィッシュバッハとポスドクの学者であるジェネット・ブスベイン博士、それぞれ研究の上級著者であり主任著者であり、彼らの同僚は知りたいと思っていました。 S. epidermidis、それがそこに現れるならば、その微生物に対する抗体反応をマウントしますか？
（抗体）原因のないレベル？
ブスベインによって行われた最初の実験は簡単でした：綿棒をバイアルに浸します S. epidermidis。通常のマウスの頭にスワブをそっとこすります – 毛を剃り、すすぐ、または洗う必要はありません – マウスをケージに戻します。次の6週間にわたって定義された時点で血液を描き、次のように尋ねます：このマウスの免疫系は、に結合する抗体を生成しました S. epidermidis？
マウスの抗体反応 S. epidermidis 「ショッカー」だった、とフィッシュバッハは言った。 「これらの抗体のレベルはゆっくりと増加し、さらにさらに増加しました。 6週間で、彼らは定期的な予防接種から予想されるよりも高い濃度に達しました。そして、それらのレベルにとどまりました。
組み込みの防御としての抗体
「まるでマウスがワクチン接種されたかのようです」とフィッシュバッハは言いました。それらの抗体反応は、それが病原体に反応しているかのように強力で具体的でした。
「同じことが人間で自然に発生しているように見えます」とフィッシュバッハは言いました。 「私たちは人間のドナーから血液を得て、彼らの循環レベルの抗体が S. epidermidis 私たちが日常的に予防接種を受けたものと同じくらい高かった。」
それは困惑している、と彼は言った：「私たちの皮膚と呼ぶすべての重要な抗菌障壁の向こう側にあるこれらの共生細菌に対する私たちの猛烈な免疫応答は、目的はないようです。」
どうしたの？ 20世紀初頭の詩人であるロバート・フロストによって走り書きされたラインに要約される可能性があります。「良いフェンスは良い隣人になります。」ほとんどの人は、フェンスが皮膚だと思っている、とフィッシュバッハは言った。しかし、それは完璧ではありません。免疫システムの助けがなければ、それは非常に迅速に侵害されます。
「最高のフェンスはそれらの抗体です。それらは、私たちが日々の存在に蓄積する避けられない切断、擦り傷、ニック、傷から私たちを保護する免疫システムの方法です」と彼は言いました。
感染性病原体に対する抗体反応は、病原体が体に侵入した後にのみ始まりますが、反応 S. epidermidis 問題がある前に、先制的に発生します。そうすれば、必要に応じて免疫系が反応する可能性があります。たとえば、皮膚が切れていて、通常無害なバグが登り、血流を通り抜けるのを試してみます。
生きているワクチンの工学
段階的に、フィッシュバッハのチームは向きを変えました S. epidermidis 局所的に適用できる、プラグアンドプレイワクチンに生きています。彼らはその一部を学びました S. epidermidis 強力な免疫応答からつまずかないのは、AAPと呼ばれるタンパク質です。平均タンパク質の5倍のサイズのこの素晴らしい、木のような構造は、細菌細胞壁から突き出ています。彼らは、皮膚を定期的にクロールし、毛包をサンプリングし、AAPの「葉」に羽ばたくもののスナッチスニペットを奪い、他の免疫に見せるためにそれらを精神的に示す免疫系のセンチネル細胞に最も外側のチャンクのいくつかを暴露する可能性があると考えていますそのアイテムを目指して適切な抗体応答を調理する原因となる細胞。
（Fischbachは、パスツール研究所のディレクターであるYasmine Belkaid PhDが率いる研究の共著者であり、Fischbachチームの研究の共著者です。 自然。このコンパニオン研究は、ランゲルハンス細胞と呼ばれるセンチネル免疫細胞を特定し、免疫系の残りの部分にの存在を警告します S. epidermidis 肌に。）
新しい方法で免疫を引き起こします
AAPは、免疫学者にIgGとして知られている血液媒介抗体だけでなく、IgAと呼ばれる他の抗体も、鼻孔と肺の粘膜内層に故郷を誘発します。
「私たちはマウスの鼻孔でIGAを引き出しています」とフィッシュバッハは言いました。 「風邪、インフルエンザ、およびcovid-19の原因となる呼吸病原体は、鼻孔を通して体の中に入る傾向があります。通常のワクチンはこれを防ぐことができません。彼らは病原体が血液に入るとしか仕事に行きます。そもそもそれが入るのを止める方がはるかに良いでしょう。」
AAPを抗体の主な標的として特定したため、科学者はそれを機能させる方法を探しました。
「Djenetは巧妙なエンジニアリングを行いました」とFischbachは言いました。 「彼女は、この巨大な樹木のようなタンパク質の葉に通常表示される成分をコードする遺伝子フラグメントのために、破傷風毒素の一部をコードする遺伝子を置き換えました。今では、この断片 – 非常に有毒な細菌タンパク質の無害な塊 – がそよ風に手を振っています。」マウスの免疫系はそれを「見て」、特定の抗体反応を開発しますか？
概念実証：本当の保護
調査官は、Dip-Then-Swab実験を繰り返しました。 S. epidermidis またはバイオエンジニアリング S. epidermidis 破傷風毒素断片をコードします。彼らは6週間にわたっていくつかのアプリケーションを管理しました。マウスはバイオエンジニアリングで拭きました S. epidermidis、他のものではありませんが、破傷風毒素を標的とする非常に高いレベルの抗体を開発しました。その後、研究者が致死量の破傷風毒素を投与したとき、自然に与えられたマウス S. epidermidis すべてが屈した。修正バージョンを受け取ったマウスは症状のないままでした。
同様の実験では、研究者がAAPの「カセットプレーヤー」にテタヌス毒素のものではなく、ジフテリア毒素の遺伝子をスナップしました。
科学者たちは、最終的に、2つまたは3つの用途の後、マウスで命を救う抗体反応を依然として得ることができることを発見しました。
彼らはまた、非常に若いマウスを植民地化することによって示しました S. epidermidis、これらのマウスの皮膚に細菌の以前の存在（ヒトでは典型的ではなく、マウスではない）が、強力な抗体反応を促進する実験的治療の能力を妨げなかったこと。これは、私たちの種が実質的に100％の皮膚コロニー形成によって S. epidermidis 構成要素の人々での使用に問題を抱かないはずです。
視界に制限はありません
戦術の変化において、研究者はバイオリアクターで破傷風毒素断片を生成し、それをAAPに化学的にホチキス止めして点線を付けました S. epidermidisの表面。フィッシュバッハの驚きに、これは驚くほど強力な抗体反応を生成することが判明しました。フィッシュバッハは当初、表面ステープルの毒素の豊富さが各細菌分裂によりますます希釈され、免疫応答を徐々に抑制すると推論していました。正反対が発生しました。このバグの局所適用は、破傷風毒素の致死量の6倍からマウスを保護するのに十分な抗体を生成しました。
人間の試験を楽しみにしています
「私たちはそれがマウスで機能することを知っています」とフィッシュバッハは言いました。 「次に、サルで機能することを示す必要があります。それが私たちがやろうとしていることです。」事態がうまくいけば、彼はこのワクチン接種アプローチが2、3年以内に臨床試験に入るのを見ることを期待しています。
「これは、ウイルス、バクテリア、菌類、1細胞の寄生虫に役立つと考えています」と彼は言いました。 「ほとんどのワクチンには、炎症反応を刺激し、少し気分が悪くなる成分があります。これらのバグはそれをしません。炎症をまったく経験しないことを期待しています。」
参照：「顕著な皮膚共生に対する抗体反応の発見と工学」Djenet Bousbaine、Katherine D. Bauman、Y。ErinChen、Pranav V. Lalgudi、Tam TD Nguyen、Joyce M. Swenson、Victor K. Yu、Eunice Tsang、Sean Conlan、David B. Li、Amina Jbara、Aishan Zhao、Arash Naziripour、Alessandra Veinbachs、Yu E. Lee、Jennie L. Phung、Alex Dimas、Sunit Jain、Xiandong Meng、Thi Phuong Thao Pham、Martin I. 、レイラ・J・バーカル、インター・グリボニカ、ケン・カ・ヴァン・ロンペイ、ハイディ・H・コング、ジュリア・A・セグレ、ヤスミン・ベルカイド、クリストファー・O・バーンズ、マイケル・A・フィッシュバッハ、2024年12月11日、 自然。
2：10.1038/s41586-024-08489-4
この研究は、国立衛生研究所によって資金提供されました（助成金5R01AI175642-02、1K99AI180358-01A1、P51OD0111071およびF32HL170591-01）、レオナM.およびハリーB. 、オープン慈善活動、およびスタンフォードマイクロビオーム療法イニシアチブ。
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