サイケデリック薬はうつ病を治療できるのか？ もしかしたら、トリップに行かなくてもいいかもしれない | うつ病

Rオビツシンは1940年代後半からアメリカの薬局の定番商品となっているが、1960年代以降、人々はこの咳止め薬を娯楽目的で大量に摂取するようになった。なぜなら、その有効成分であるデキストロメトルファンを高用量で摂取すると幻覚を引き起こす可能性があるからだ（いわゆる「ロボトリッピング」）。現在、多くの咳止め薬に共通するこの成分には、抗うつ剤としての新しい用途が期待されている。

近年の研究により、従来の抗うつ薬は生物学的に不活性なプラセボよりわずかに効果があるだけであることがわかっています。一方、大手製薬会社は精神衛生薬の研究をほとんど行いません。そのため研究者や患者は、代わりにシロシビンや LSD など、通常は幻覚作用があると考えられている幻覚剤に希望を託しています。しかし、抗うつ薬としての有効性の証拠は、わずか 233 人が参加した小規模な試験から得られており、国の医薬品規制当局は、この用途を正式に承認していません。このような背景から、正当な製薬会社がデキストロメトルファンをロボトリッピングの域を超え、法的に承認されたうつ病治療薬へとひっそりと移行させましたが、重要な工夫が加えられています。

ニューヨークに本社を置くアックスソーム・セラピューティクスは、デキストロメトルファンと幻覚を抑える薬を組み合わせたオーベリティという薬を販売している。。 米国食品医薬品局（FDA）は、オーベリティの有効性に関する証拠を検討した後、2022年8月にこの治療法を承認し、処方箋の増加に伴い同社は販売ネットワークを拡大している。これにより、幻覚剤の核心である「トリップは必要なのか、それとも無益なのか」という激しく議論されている疑問に対する挑戦的な答えが提示された。

「治療効果を得るにはトリップが必要なのです」と、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の神経学および精神医学教授ロビン・カーハート・ハリス氏は言う。同氏は、シロシビンや LSD などの幻覚剤を摂取した後に起こる体験を説明するのに、「幻覚」ではなく「トリップ」という言葉を好んで使う。

複数の研究室の研究者らは、幻覚剤を服用した際のトリップの強さが、うつ病などの症状の改善を「おそらく最も強く予測する」ものであることを示しているとカーハート＝ハリス氏は言う。しかし、FDA の承認プロセスがオーベリティに効果があったとすれば、カーハート＝ハリス氏の主張を反証することになるようだ。

トリッピングは一部の患者には効果があるかもしれないが、精神状態が不安定な人にとってはリスクが大きすぎるかもしれないし、ほとんどの人にとっては単に費用がかかりすぎたり不便すぎるかもしれない。カリフォルニア大学デービス校の化学および神経科学教授であるデイビッド・E・オルソン氏は、トリッピングが場合によっては役立つかもしれないと語る。「特定の適応症の患者にとっては、深い主観的体験が本当に役立ち、有益である可能性がある」と同氏は言う。

しかしオルソン氏は、すべての患者が回復するためにそのような経験を必要とする可能性は低いと考えている。これは重要なことだ。なぜなら、サイケデリック薬物を使用した心理療法を安全に実施するには、複数の医療専門家が必要であり、これは費用がかかり複雑だからだ。「その恩恵を受ける患者はごくわずかだ」とオルソン氏は言う。

では、つまずく必要があるのだろうか？ オーベリティ社がこの疑問を検証したのは偶然だった。なぜなら、この薬の構想はロボトリッピングとは無関係だったからだ。同社は、動物実験から得られた、デキストロメトルファンが抗うつ剤として効くかもしれないという手がかりに基づいて行動することにした。人間の体はデキストロメトルファンをすぐに代謝してしまうため、これまでデキストロメトルファンが人間に対して抗うつ剤として効いたことはなかった。

代謝の分解によって通常生成される化学物質は幻覚作用があり、これがロボトリップの主な原因となっている。そこで Axsome の科学者たちは、代謝を遅らせるために 2 番目の薬剤であるブプロピオンを加えた。そのプロセスを止めるということは、Auvelity がトリップを誘発しないということであり、患者は監督なしで自宅で安全に服用できる。ブプロピオンはそれ自体が抗うつ薬でもあるため、Axsome が人体で試験を行った際、臨床試験では患者の半数に Auvelity を、残りの半数にブプロピオンのみを投与した。これは、デキストロメトルファンとの組み合わせのほうがより効果的であることを確認するためである。

アックスソーム社は、この組み合わせが、少なくとも2週間の広範囲にわたる気分の落ち込みの後に診断される臨床的うつ病としても知られる大うつ病性障害（MDD）を治療できることを示した。同社は1,100人を対象とした臨床試験で幻覚は見られず、「薬物を求める行動」を示した患者もいなかった。公開データベースのデータによると、2023年に米国で約72,000人の患者がオーベリティを投与された。同社は、世界の他の地域でこの薬の承認を求める計画を公表していない。

オーベリティは現在、意図的に幻覚作用を抑えた唯一の処方うつ病治療薬だが、もう 1 つが間もなくこれに加わる可能性がある。5 月 6 日、デラウェア州ウィルミントンに拠点を置く NRx Pharmaceuticals 社は、同様の薬剤の 2 剤併用について 91 名を対象にした臨床試験の結果を発表した。この結果に基づき、NRx 社は双極性うつ病の治療薬として FDA の承認を申請する予定である。

NRx 社の治療法は、結核の治療薬としてよく知られている D-シクロセリンをベースにしている。その意味では、副作用として精神病を引き起こす可能性がある。この症状は幻覚と呼ばれることもあるが、同社の会長兼主任科学者であるジョナサン・ジャビット氏はこれを「乱れた思考」と呼んでいる。

自殺願望のある患者の場合、こうした症状を防ぐことは特に重要だ。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）として知られる一般的な非幻覚性抗うつ薬ですら、一部の患者に自殺念慮を引き起こす可能性があるとして論争を呼んでいる。しかし、Auvelityと同様、NRxのトリップブロッキングは完全に意図的なものではない。NRxは、サイクロセリンと、すでに双極性うつ病の治療に使用されているルラシドンという薬を組み合わせている。「われわれの知る限り、幻覚作用が報告されたケースはない」とジャビット氏は言う。最近の治験結果では、この併用療法はうつ病治療においてルラシドン単独と同等の効能を示したが、自殺念慮に関連する興奮の副作用であるアカシジアを70％軽減した。

これらの治療からトリップをなくすことは、治療がより簡単で安全になるだけでなく、その効果の謎を解くのに役立つかもしれない。オルソン氏は、幻覚剤はうつ病、心的外傷後ストレス障害、物質使用障害などの病気に効果があるようだと説明する。それぞれの病気は、前頭前野と呼ばれる脳の一部の機能不全に関連している。

オルソン氏は前頭前皮質を「マスターレギュレーター」と呼び、気分、動機、恐怖、報酬、記憶などの機能を制御する他の脳領域と関連している。ほぼすべての抗うつ薬が前頭前皮質のニューロンの成長を促進するようだとオルソン氏は言う。「SSRI のような従来の抗うつ薬でさえ、この働きをする傾向があります」と同氏は付け加える。「ただ、本当に下手なのです。」

幻覚剤を服用してから 24 時間以内に、患者の前頭前野のニューロンが急速に成長します。「これは非常に重要な、根底にある神経生物学的効果だと考えています」とオルソン氏は言います。また、幻覚剤では、服用した薬物の量とニューロンの成長量に相関関係があると付け加えます。これが、トリップの強さが症状の改善に相関関係を持つ理由だとオルソン氏は主張します。しかし、彼のチームと他の研究者は、薬物が幻覚を起こさずにニューロンの成長を促進することも可能であることも示しています。

オルソン氏は、このアイデアを活用するために、マサチューセッツ州ボストンに拠点を置く製薬会社 Delix Therapeutics を共同設立した。同社は、人体実験の初期段階にある MDD のトリップフリー治療薬を開発している。オルソン氏は、トリップをなくすことで、薬と効果のないプラセボを比較するはずのこのような実験の実施に伴う大きな問題も克服できると指摘する。従来の幻覚剤では、患者はトリップしているかどうかわかる。トリップを期待していたのに得られなかった場合、ノセボ効果と呼ばれる現象によって気分が悪くなる可能性があるとオルソン氏は説明する。

しかし、たとえトリップが不必要だったとしても、幻覚剤は精神衛生のブラックボックスを明らかにするかもしれない。「問題の一部は、私たちが精神疾患を本当に理解していないことだと思います」とカーハート・ハリス氏は言う。「幻覚療法は根本的な原因を突き止め、人々がどのように病気になったか、そして本当に良くなり、良くなり続けるために何が必要なのかをよりよく理解できるようにするかもしれません。」