オゼンピックは脳内麻薬です

AI ナレーションを使用して、イレブンラボと News Over Audio (NOA) によって制作されました。

科学者たちが最初にオゼンピックを含むクラスの薬を作成したとき、彼らはその薬がどのように作用するかについてきちんとした物語を語った。腸は満腹を知らせるGLP-1と呼ばれるホルモンを放出するので、GLP-1を模倣する薬は効果があるだろうまったく同じことで、人々の食事量を減らし、体重を減らすのに役立ちます。

彼らが言うように、残りは歴史です。 GLP-1 革命は、Ozempic と Wegovy となったセマグルチドと、Mounjaro と Zepbound となったティルゼパチドを生み出しました。これらは、肥満医学の様相を急速に変えつつある大ヒット薬です。 これらの薬は、食欲の強力な調節剤として、意図したとおりに機能します。 しかし、それらが大成功を収めたと同時に、その開発を支えた元の科学は崩壊しました。 ミシガン大学の肥満研究者ランディ・シーリー氏は、それらが効果を発揮したのは「偶然」だったと私に語った。 (Seeley は、GLP-1 薬を製造する企業に対してコンサルティングを行ったり、研究資金も受け取ったりしています。)

今、科学者たちはその理由を理解し始めています。 近年の研究では、腸からのGLP-1はすぐに分解され、食欲にはほとんど影響を与えないことが示されています。 しかし、ホルモンとその受容体は人間の体内に自然に存在します。 脳の多くの部分 あまりにも。 これらの脳受容体が、GLP-1薬が食欲を抑えることができる理由であると考えられますが、逸話的には、 他の欲望を抑える 同じように。 減量薬は最終的には脳のための薬です。

肥満治療薬は、模倣することを目的とした天然の分子とは重要な点で異なります。つまり、効果がずっと長く持続します。 腸内で放出される GLP-1 の血流中での半減期はわずか数分ですが、セマグルチドとチルゼパチドの半減期は数日です。 これは仕様によるものです。 どちらの薬剤も分解されにくいように特別に設計されているため、注射は週に 1 回だけで済みます。 ( まさに最初のGLP-1薬 市販のエクセナチドは注射する必要がありました 1日2回 2005 年にこの薬が発売されたとき、この分野は大きな進歩を遂げました。) 薬剤はまた、血流中に到達する天然の GLP-1 よりもはるかに高いレベルで投与されます。 シーリー氏はそれを5倍と見積もる傾向があるが、それさえも大幅に過小評価している可能性があると述べた。

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持続性の高い分子を無差別に体内に注入することで、人工GLP-1薬が天然の腸内ホルモンでは到達できない体の部位、つまり脳深部に浸透できる可能性が高い。 エクセナチドを含む第一世代のGLP-1薬は、現在の作物よりもはるかに強力ではありませんが、血液脳関門を通過し、食欲や吐き気に重要な領域をくすぐることが示されています。 まさにオゼンピック とその後継者 何をするのかはまだ明らかではありませんが、それらは非常に効果的であるため、多くの科学者はそれらが直接的または間接的に遠くまで到達しているに違いないと考えています。

私たちが今知っているように、脳には腸内で起こっていることと並行して、それとはほとんど独立した独自のGLP-1システムがあるため、これらすべてが重要です。 後脳のニューロンは頭蓋骨の底にあり、 独自のGLP-1を分泌する、一方、それらを聞く受容体は脳全体にあります。 動物実験では、これらの受容体を攻撃すると食欲が確かに抑制されます。

ペンシルベニア州立大学の神経科学者カロリナ・スキビッカ氏は、科学者たちが脳内のGLP-1の範囲を理解するまでに長い時間がかかったと語った。 彼女が最初の作品を出版したとき 勉強, 2012年、GLP-1薬のドーパミン報酬系への影響について、彼女は懐疑的な査読者と2年間を行き来しなければならなかった。 当時、「このアイデアは非常に突飛なものだと思われていた」と彼女は語った。 （スキビッカはノボ ノルディスク財団から研究資金を受けており、財団は過半数の所有権を持っていますが、その助成金はオゼンピックの製造元であるノボ ノルディスクから商業的には独立しています。）それ以来、齧歯動物を使った一連の賢明な実験で、科学者たちは次のようなことを可能にしました。 GLP-1薬が脳に作用する可能性が高いことを示しています。 たとえば、マウスの食欲を抑制することはできないようです。 脳のGLP-1受容体は遺伝的に消去されている。 さらにGLP-1の効果はさらに延長 食べ物を超えて: 薬物を投与されたげっ歯類は、飲酒量とコカインの使用量が減ります。 逸話ですが、GLP-1薬を服用している人々は、飲酒、喫煙、買い物、その他の依存性や強迫的行動を自発的にやめたと報告しています。

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GLP-1が脳内でどのように機能するかをさらに詳しく理解できれば、現在の注射の改善に役立つ可能性があります。 吐き気と嘔吐 最も一般的な副作用の 1 つであり、食欲不振と密接に関連しているようです。 しかし、これらの症状は脳内の異なるシステムによって支配されているようだと、南カリフォルニア大学の神経科学者スコット・カノスキー氏は語った。 実際、科学者らは、GLP-1類似体が吐き気を引き起こすことなく食欲を抑制できる齧歯動物の脳領域を発見することができ、これは同じ作用をする薬が開発される可能性を示唆している。

科学者たちはこれらの減量薬のメカニズムに焦点を当てていますが、新たな不可解な疑問に直面しています。 たとえば、チルゼパチドは、GIP と呼ばれる 2 番目のホルモンの受容体を活性化します。 潜在的な説明として挙げられている GLP-1 のみに作用するセマグルチドよりもわずかに優れた効果があるためです。 しかしつい先月、アムジェンは 公開データ GLP-1受容体を活性化する新薬について、 ブロック GIP 受容体は、依然として人々の体重を減らすのに役立ちます。 GIP に対して反対の作用を持つ 2 つの薬がどのようにして同じ結果をもたらすのでしょうか?

科学者たちは当惑していますが、ショックを受けていません。 何年もの間、ラットやマウスでの有望な発見は現実世界の肥満治療に応用されませんでした。 他の一見重要なホルモンであるグレリン（「飢餓ホルモン」）やレプチン（「満腹ホルモン」）をベースにした薬は、 決して達成できない GLP-1 の素晴らしい臨床結果。 最新の薬が成功したのは、その元になっているホルモンを完全に理解したからではなく、幸運だったからです。 そして、医薬品の開発は、慎重な研究が必要であるにもかかわらず、時には運に左右されることもあります。

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結局のところ、腸内 GLP-1 は依然として重要である可能性がありますが、食欲の調節には重要ではありません。 トロントのマウントサイナイ病院の内分泌学者ダニエル・ドラッカー氏は、腸、特に小腸の終わりと結腸で生成される物質が、体内で生成されるGLP-1の大部分を占めると語った。 また、腸感染症の際にも増加する傾向があります。 ドラッカーは現在、腸内のGLP-1が炎症の制御に主に関与していると考えている。 （彼は、GLP-1 薬を製造する企業のコンサルティングを行っており、研究資金も受け取っています。）他の科学者は、GLP-1 薬を使用して次のことを研究しています。 炎症性腸疾患を治療する、潰瘍性大腸炎やクローン病など。 しかし、彼らはちょっとしたジレンマに陥っている。これらの症状を持つ人の多くはすでに低体重であり、GLP-1薬は人々をさらに体重を減らすのに効果がありすぎるのだ。