背景：
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、上部および下部運動ニューロンの両方の喪失を特徴とする致命的な神経変性障害であり、進行性麻痺をもたらします。遺伝的変化とエピジェネティックな修飾の両方が、ALSの病因における神経機能障害に寄与します。しかし、エピジェネティックな修飾に影響を与える遺伝子の非コーディング領域における遺伝的変異の背後にあるメカニズムは不明のままです。
方法：
畳み込みニューラルネットワークを使用して、MEF2Cのイントロン領域（RS304152）にあるALS関連SNPを特定し、推定エンハンサー要素に存在しました。 SNPによるMEF2C転写の変化を調べるために、CRISPR-CAS9によってメジャーまたはマイナーアレルを運ぶHEK293T細胞を生成しました。マウスにおけるMEF2Cノックダウン（MEF2C-KD）の役割を検証するために、AAV-U6プロモーターベクターに基づいてMEF2CのshRNAを発現するAAVを開発しました。ミトコンドリア機能障害と運動ニューロン損傷を伴うMEF2C-KDマウスの神経病理学的変化は、共焦点顕微鏡および透過型電子顕微鏡（TEM）によって観察されました。マウスの行動変化は、テール懸濁液、逆網のテスト、自動歩行分析による縦断的研究を通じて調べられました。
結果：
ここでは、MEF2Cのエンハンサー変異が独自の遺伝子発現を減少させ、その結果、運動ニューロンのミトコンドリア機能を損なうことを示します。 MEF2Cは、ミトコンドリアDNAに局在して結合し、ミトコンドリアをエンコードした遺伝子発現を直接調節します。 MEF2CエンハンサーのCRISPR/CAS-9誘導変異は、ミトコンドリアエンコード遺伝子の発現を減少させます。さらに、MEF2C変異細胞は、ミトコンドリア膜電位の減少、ATPレベルが酸化ストレスの上昇を示します。マウスの上下の運動ニューロンのMEF2C欠乏症は、ミトコンドリアエンコードされた遺伝子を損ない、ミトコンドリアの代謝破壊と進行性運動行動障害をもたらします。
結論：
一緒に、エンハンサー変異によるMEF2Cの調節不全は、運動ニューロン損傷とALSの病因において一般的な特徴であるミトコンドリア機能障害と酸化ストレスにつながります。この遺伝的およびエピジェネティックなクロストークメカニズムは、運動ニューロン疾患の理解を進め、効果的な治療を開発するための洞察を提供します。
キーワード：
エピジェネティクス; mef2c;ミトコンドリア;モーターニューロン;単一ヌクレオチド多型（SNP）。
#エンハンサー変異によるMEF2C機能の喪失はマウスの神経ミトコンドリア機能障害と運動障害につながります