エファビレンツは HIV 感染症の治療に重要な薬ですが、長期的には患者の生活の質に重大な影響を与える副作用があります。患者の約 50% に神経精神障害や神経認知障害を引き起こします。この薬は血漿中の脂質レベル異常と関連していますが、臨床観察における副作用の原因となる分子メカニズムは不明です。
新しい研究 ACS 薬理学およびトランスレーショナルサイエンス メリーランド大学ボルチモア郡校（UMBC）の化学大学院生、ナヴ・ラジ・プララ氏が率いる研究チームは、新しい組み合わせアプローチを使用して、関連するメカニズムの理解を深めました。まず、組織イメージングにより、エファビレンツがマウスの脳内の脂質代謝を変化させることが示されました。
次に、研究者らはマウスの脳切片に存在するすべてのタンパク質を調査し、エファビレンツが特定の酵素をダウンレギュレーションすることを発見した。これらの変化はすべて、この薬の神経精神医学的悪影響の原因である可能性がある。それが証明されれば、エファビレンツの悪影響を阻止しながら、その良い効果を持続させる新薬が開発される可能性がある。
脳内の脂質異常は脳障害や神経変性疾患などの悪影響につながる可能性があり、脳は全体的に脂質が豊富である。それが本研究で脂質を調査する基礎となった。」
ヘラナ・カマル・セネビラトネ、研究主任著者、メリーランド大学ボルチモア郡校のバイオ分析化学者
この新しい組み合わせアプローチは、心臓や腎臓など他のシステムにおける脂質代謝の調査にも応用できる可能性がある。セネビラトネ氏のグループの他の2人の学生、ニマリー・ジャヤセケラ氏とアンダーソン・リバス氏はすでに心臓組織の脂質代謝を調査している。この結果は、最終的には、一部の化学療法薬など、心臓毒性が知られている薬を服用している人々の組織損傷の軽減につながる可能性がある。
斬新なアプローチ、新しい視点
新しい研究で採用されたアプローチは、従来の方法を改善したものです。これまで、研究者は組織サンプルを分析する前に、均質なスラリーになるまで粉砕する必要がありました。Phulara 氏と Seneviratne 氏がサンプルの画像化に使用した質量分析法は、サンプルの完全性を維持し、したがって空間情報を保持します。結果には、どの脂質が存在するか、その量、および各脂質が各組織切片のヒートマップのどこに正確に位置しているかが示されます。
エファビレンツを投与されたマウスと投与されなかったマウスの研究結果を比較したところ、この薬剤が特に海馬、視床、脳梁領域における複数の脂質の量を変化させたことが判明した。
その後、研究者らがサンプル中に存在するタンパク質（「プロテオーム」）を調査したところ、治療を受けたマウスでは 12 種類の酵素が大幅に減少していることがわかった。そのリストには、エネルギー代謝や脂質の生成と代謝に関わるタンパク質が含まれている。脂質の変化に関連する酵素は、変化の背後にある分子メカニズムのさらなる調査の指針となるだろう。
「組織イメージングとプロテオミクスを組み合わせることは非常に強力であり、それがこの研究の斬新な側面の1つです」とセネビラトネ氏は言う。セネビラトネ氏の研究室とUMBCの学際生命科学ビルで利用できる最先端の機器と、UMBCの癌生物学者であるチャールズ・ビーベリッチ氏との協力により、この研究が可能になった。 薬物治療研究を支援し、論文の共著者でもあるApurv Rege氏。
さらに深く掘り下げる
現在、プララ氏は、今回の研究で特定された酵素が脂質代謝にどのような影響を与えるかに焦点を絞っています。そのために、彼はさまざまな脳細胞タイプで酵素の発現を操作し、その効果を観察する予定です。一部の細胞にはエファビレンツを投与し、他の細胞には投与しません。2 つのグループで脂質代謝への影響を観察することで、酵素が通常の状態で脂質代謝を調節する方法と、薬剤がそのプロセスをどのように妨害するかを明らかにするのに役立ちます。
プララ氏は、脳細胞の一種であるマウスのアストロサイトを培養することから始めた。同氏は、ジョンズ・ホプキンス大学医学部の神経学者と協力し、ヒト細胞の分析を行う予定だ。セネビラトネ氏のグループは、同チームが使用した脂質質量分析画像化法に似た、空間情報を保持するプロテオーム技術の開発にも取り組んでいる。
「全体的な目標は、『この薬に伴う副作用を最小限に抑えるために、脂質代謝をどのようにターゲットにするか』です」とセネビラトネ氏は言う。
早期発見でより良い結果を得る
一般的な化学療法薬であるドキソルビシンなど、心臓にダメージを与える薬剤の場合、脂質代謝を調べることで、ダメージが発生する新しいメカニズムを発見し、医師がダメージを早期に認識するのに役立つ可能性があります。通常、ダメージはかなり進行して回復不能になるまで検出されないとセネビラトネ氏は説明します。
「私たちは、損傷の最も初期の分子的特徴を知りたいのです。脂質代謝が早期の分子マーカーを与えてくれると考えています」とセネビラトネ氏は言う。さらに、「この研究で開発した手法は、腎臓毒性や心臓毒性、その他の毒性、さらには神経変性疾患にも広く応用できる可能性があります」と付け加えた。
「本当にわくわくします。このアプローチを使えば、さまざまな病気に対する新しい分子標的さえ見つけられるかもしれません」と Phulara 氏は言います。「特定の薬剤に反応して脂質代謝が変化したのがわかったら、別の薬剤を補充することでその脂質代謝の変化を標的にすることができます。そうすれば、病気と闘うのに役立つでしょう。」
ソース：
ジャーナル参考文献:
プララ、N.R.、 等 （2024）質量分析イメージングにより、エファビレンツ治療に対するマウス脳の領域特異的な脂質変化が明らかになりました。 ACS 薬理学およびトランスレーショナルサイエンス。 https://doi.org/10.1021/acsptsci.4c00228
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#エファビレンツ誘発性神経毒性のメカニズムに関する新たな知見
2024-09-18 04:33:00