アルツハイマー病（AD）向けに開発中の経口低分子血液脳透過性化合物であるベジステリム（BioVie）は、無作為化プラセボ対照試験で、プロトコールに従った少量のサンプルにおいて恒常性を回復し、生物学的年齢を減少させる可能性を実証した。患者の。 以前はNE3107として知られていたベジステリムは、単球の表現型とDNAメチロームを変化させるようであり、炎症に関連する経路を通じてADの可能性を改善する可能性があることが示唆されています。1,2
4月23～25日にマサチューセッツ州ボストンで開催された第12回アルツハイマー病・パーキンソン病治療薬開発サミットで発表されたもので、50人の被験者（ベジステリム：n = 24、プラセボ：n = 26）のベースラインデータと完了データが得られた。 エピジェニック時計開発財団がホーバス皮膚血液時計を使用して分析した DNA サンプルは、このコホートのうち 33 件で利用可能でした。 このグループは、PhenoAge、Grim Age、AgeHannoum、および新しい InflammAge Clock について Hurdle/Chronomics によって分析された DNA メチル化データも持っていました。
老化の減少とは、さまざまな DNA メチル化時計によって測定される人の生物学的年齢と、出生時からの実際の年齢との差です。 ベジステリム治療を受けているすべての患者は、炎症年齢時計で -4.77 歳の優位性を示しました (P = .022)、ハンナム年齢時計では -5.0 年有利 (P = .006)、GrimAge Clock では -1.92 年のアドバンテージ (P = .068)、PhenoAge Clock では -3.71 年 (P = .081)。 さらに、このグループは、SkinBlood Clock で -3.68 年有利でした (P = .017)、以前に発表された調査結果。
「私たちは皆、年を重ねます。それを変えることはできません。しかし、これらのデータは、ベジステリムが年齢を重ねても人々の健康を長期間維持するのに役立つ可能性があるという証拠を示しています」とBioVieの社長兼最高経営責任者のクオン・ドゥ氏は述べた。声明で。 「BioVie は、加齢に伴って DNA メチル化が常に増加する必要はない可能性があるため、加齢に関連した疾患の進行は一方向ではない可能性があると考えています。」
経口炎症性インスリン抵抗性改善剤であるベジステリムは、ERK に結合し、炎症特異的な ERK、NFkB、および TNF シグナル伝達を阻害するように設計されていますが、それらの恒常性維持機能には影響を与えません。 この治療法は忍容性が良好であると考えられ、治療中に発現した有害事象（TEAE）は治療を受けた患者の 62.5% で発生したのに対し、プラセボ群の患者では 72.7% で発生しました。 重篤な有害事象は 4 人の患者 (ベジステリム: n = 1、プラセボ: n = 3) で発生しましたが、治療に関連したものはありませんでした。 この試験では、ベジステリム群で治療に関連しない死亡例が1名あり、70歳の男性は呼吸停止で死亡した。
この研究は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミック中に開始され、39の施設を通じて合計439人が登録した。 除外後、この研究はエンドポイントについて検出力を持たなくなったが、30週目のデータはベジステリムとプラセボの比較が承認された薬剤によって報告された結果と同等であることを示唆した。 全体として、治療を受けている患者は、2つの主要評価項目である臨床認知症評価 – ボックスの合計およびアルツハイマー病評価 – 認知サブスケール 12 (ADAS-Cog12) で 68% (-0.95) と 26% (-0.94) の改善を示しました。対プラセボ。 比較すると、以前に承認された2つの抗アミロイド療法であるレカネマブ（Leqembi、エーザイ）とアデュカヌマブ（Aduhelm、Biogen）は、1年半でCDR-SBに対して27％と22％の改善を示した。
機械学習手法の 1 つである主成分分析 (PCA) を実行して、経年相関を減速させるためにデータの次元を削減しました。 全体として、ベジステリムで認められた加齢加速の減少は、CDR-SB を含む神経学的評価の改善と相関していた (ピアソン) r = 0.413; P = .099)、ADAS-Cog12 (ピアソン r = .455; P = .067)、Mini-Mental State Exam (MMSE; ピアソン) r = –0.580; P = .015)、アルツハイマー病評価スケール (ADCOMS; ピアソン) r = .469; P = .058)、およびアルツハイマー病複合スコア – 臨床全体的な変化の印象 (ADCS-CGIC; ピアソン) r = .467; P = .059)。 比較すると、プラセボの神経学的評価との相関はありませんでした。
ベジステリムの DNA メチル化を低下させる能力は、これまでのところ 21 の特定の遺伝子を標的としているようです。 これらのうち、15 件はベジステリムにとって重要であり、プラセボにとっては重要ではありませんでした。 研究者らは、ベジステリム治療を受けた患者における膜貫通タンパク質237（TMEM237）遺伝子などのDNAメチル化レベルの改善と、さまざまな臨床認知評価の改善との間に有意な相関があることを報告した。 TMEM237 プロモーターのメチル化の減少は、ADCOMS スコアの改善と相関することが示されています。
「ベジステリムは、DNAメチル化のレベルを調節し、病気と相関する方法で調節する能力を臨床試験で示した最初の薬剤候補であると考えられています。しかし、私たちはベジステリムの可能性を最大限に探求する端緒に立ったばかりです。このユニークな分子と、それが加齢に関連した病気の進行を調節するのにどのように役立つのかについて研究しています」と Do 氏は付け加えた。
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30週目に、プラセボ治療を受けた患者とベジテリム治療を受けた患者の両方が、活性化、発現および分泌された正常なT細胞（RANTES）の制御の増加を示した。 ただし、相関関係はグループ間で変わりました。 プラセボの場合、RANTESの増加はCDR-SB（低下）、TNF、トリグリセリドと有意な相関関係があり、ベースラインWHR、c反応性タンパク質（CRP）およびC1qの増加との相関傾向も見られました。 ベジステリムの場合、RANTES の増加は、MMSE、CDR-SB、ADCOMS、ADAS-Cog12、および全体統計検査 (GST) の改善と有意に相関していました。 このグループの傾向相関は、ADCS-CGIC、体重、および TNF の減少を改善しました。
プラセボを投与された患者は、単球 DNA メチル化時計と血液サンプル中の単球レベルの間に有意な相関関係を認めました。 ベジステリム治療を受けた患者ではそのような相関関係は見られず、ベジステリムのDNAメチル化への影響が単球DNAメチロームを炎症促進性状態から抗炎症性状態に変化させている可能性があることを示唆している（M1からM2への移行仮説）。
二次評価項目では、ベジステリム治療を受けた患者は、MMSE、ADCS-ADL、ADCS-CGIC で 40% (+1.02)、47% (+3.08)、139% (-0.43)、27% (-0.03) の改善を示しました。 、ADCOMS とそれぞれ異なります。 比較すると、入手可能なデータでは、アデュカヌマブでは MMSE が 18% 改善、レカネマブでは ADCS-ADL が 36% 改善、アデュカヌマブでは ADCOMS が 23% 改善されました。
参考文献
1. BioVie は、ベジステリム (NE3107) がアルツハイマー病およびバイオマーカーのエンドポイントと相関する形で炎症を軽減し、恒常性を回復する可能性を示すデータを提示しています。 バイオヴィー。 2024 年 4 月 25 日。2024 年 5 月 9 日にアクセス。https://www.globenewswire.com/news-release/2024/04/25/2869602/0/en/BioVie-Presents-Data-Showing-Potential-for-Bezisterim -アルツハイマー病とバイオマーカーエンドポイントと相関する方法で炎症を軽減し、恒常性を回復するNE3107.html
2. CL、Yan J、Testa MA、他を読む。 軽度から中等度のアルツハイマー病の疑いのある被験者を対象としたベジステリムのランダム化プラセボ対照試験から得られた臨床転帰とバイオマーカーの所見。 発表場所: 第 12 回アルツハイマー病およびパーキンソン病治療薬開発サミット。 4月23日～25日。 マサチューセッツ州ボストン。
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#アルツハイマー病治療薬ベジステリムで神経学的評価の改善と生物学的年齢の減少が見られる
2024-05-12 16:10:33