XH4D/E+ (ゲッティイメージズより)
抗アミロイド薬や抗タウ薬がアルツハイマー病に対して画期的な成果を上げていないことから、炎症を調節する治療法がアルツハイマー病に対する次の主要な攻撃手段として位置づけられているようだ。 いくつかの企業（その一部を以下に挙げます）は、アミロイドやその他の「細胞の破片」を除去するために、神経炎症を軽減したり有益な免疫反応を増加させたりする薬剤の開発に取り組んでいます。
アルツハイマー病に対する主要な免疫調節薬候補
INmune Bio の (INMB)XPro1595
コヤ・セラピューティクス (コヤ) コヤ302
アレクターさん（アレック)AL101
以下に説明する理由により、これらの治療法がアルツハイマー病に対して成功するかどうかは疑わしい。
神経炎症がアルツハイマー病における酸化ストレスおよびニトロソ化ストレスに寄与していることはよく知られています。 あまり認識されていませんが、アルツハイマー病における神経炎症の主な原因は酸化ストレスとニトロソ化ストレスであるということです。 活性酸素種（など） 過酸化水素 アルツハイマー病の初期）および活性窒素種（ ペルオキシ亜硝酸塩）タンパク質と脂質に損傷を与え（関連分子パターンの損傷）、炎症反応を引き起こします（トール様受容体およびパターン認識受容体を介して）。 次のグラフはこれをよく示しています。
酸化と炎症 (酸化還元生物学)
脳内の酸化ストレスを増加させるすべての要因（環境汚染物質、砂糖やその他の炭水化物の多い食事、飽和脂肪、塩、高果糖コーンシロップ、加工肉、心理的ストレス、慢性的な大量の喫煙と飲酒、外傷性脳損傷、慢性感染症、ミスフォールドしたアミロイドおよびタウタンパク質、APOE4 遺伝子、さまざまな遺伝子変異など) がアルツハイマー病のリスクを高めます。
ペルオキシナイトライト生成のすぐ上流でニトロ酸化ストレスを制御しようとすることができます (p38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、 核因子カッパB、 ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼまたは 誘導性一酸化窒素合成酵素阻害）。 少なくとも理論的には、これはペルオキシ亜硝酸塩生成の下流で作用する（つまり、直接の抗炎症薬を介して）より効果的であるはずです。 しかし、この方法で機能する多くの薬剤候補のうち、臨床試験の後期段階に到達したものはほとんどありません（総説）。
BioVie の (ビビ）この点では、ERK（細胞外調節キナーゼ）および核因子κB阻害剤であるNE-3107が最も近かったが、Namendaを服用していたプラセボ群の一部は予想よりも優れた成績を収めた。 NMDA 受容体アンタゴニストを、ERK、p38 MAPK、NFkB、NADPH オキシダーゼ、iNOS 阻害剤などの NMDA 受容体活性化の下流で作用する化合物と組み合わせることによる利点はわずかである可能性があります。
鍵となるのは、ペルオキシ亜硝酸塩の生成を遅らせるだけでなく、ペルオキシ亜硝酸塩を除去し、神経伝達物質であるアセチルコリンの合成に関与する脳内の重要な酵素、輸送系、および受容体に対する酸化とニトロ化による損傷の一部を修復することです。短期記憶を呼び出すために必要です。 オタネニンジンには次のような成分が含まれています。 サポニン/ジンセノサイド 阻害するもの ホスホリパーゼC （アルツハイマー病の初期段階では過剰に活動します） 核因子カッパB そしてまた ペルオキシ亜硝酸塩を除去します。 そうすることで、オタネニンジンは軽度のアルツハイマー病患者の初期症状の改善につながり、それが少なくとも 2 年間維持されます (臨床試験図2)。 アロマテラピーを介したさまざまなエッセンシャルオイルに含まれるオイゲノールも、 ホスホリパーゼC そして 核因子カッパB そして掃除する ペルオキシ亜硝酸塩ただし、利用できるのは短期データのみです (臨床試験 1、 臨床試験2）。 これらの治療法は、酸化ストレスとニトロソ化ストレスを軽減することにより、神経伝達の改善（タウタンパク質の脱硝化/もつれの解除による）、脳内の血流の増加、特定の形式の記憶と認知の改善（時間と場所の感覚の改善、人や物体の認識が向上し、意識と注意力が高まり、海馬のニューロンがいくらか再生され、ニューロンの死滅が減少します。
中等度のアルツハイマー病では、修復が困難な脳の部分（前頭皮質と海馬）にさらに広範な酸化的損傷が生じており、このアプローチにより、少なくとも 1 年間は病気の進行を遅らせることができます（例図 1)。
アルツハイマー病の治療に有望な抗酸化天然物がいくつかありますが、アルツハイマー病に関して試験されている直接的な抗酸化薬はほとんどありません。 アナベックス (AVXL) 2-73/ブラルカメシン（テトラヒドロフラン誘導体）は、私が知る限り、第2b/3相臨床試験を完了した唯一の薬剤です。しかし、30mgと50mgの用量の組み合わせにより、結果は不明瞭になりました。高用量では、かなりの数の患者がめまいや混乱を経験し、用量の減量または中止につながりました。シグマ1受容体が機能している患者では、アナベックスは細胞内カルシウム放出を阻害します（これはアルツハイマー病の初期段階での酸化ストレスを制限します）。 過酸化水素も除去する可能性があります およびペルオキシ亜硝酸塩（の寄付を通じて） 水素原子と電子）。 高濃度（以前の試験）および特定の個人では、ブラルカメシンは次のような症状を引き起こすようです。 ほぼ安定した 軽度認知障害と軽度アルツハイマー病を3年間患っている。 この夏に完了する予定のさらに大規模な延長試験で、結果が本物かどうかが明らかになるだろう。
アルツハイマー病では、脳の主要な抗酸化物質であるグルタチオンは、 枯渇したこれは、適切な脳機能に必要な脳内の重要な受容体、酵素、輸送システムの酸化とニトロ化/機能不全につながります。 残念ながら、グルタチオンは脳細胞にうまく侵入しないため、この病気を治療するには他の抗酸化物質を使用する必要があります。 オタネニンジンには以下の成分が含まれているという利点があります。 複数の抗酸化化合物 そしてアロマテラピーには、抗酸化化合物オイゲノールをほぼ直接的に海馬に吸入できるという利点があります。 アルツハイマー病に対してより効果的な天然産物があるかどうかはまだわかっていません。 そして、アナベックスのブラルカメシンの一部を除いて、抗酸化薬の大規模な成果はまだ遠い先のことだ。 投資家にとっての教訓は、当分の間、ほとんどのアルツハイマー病治療薬はせいぜい中程度の結果しか生み出さないだろうということだ。
編集者注: この記事では 1 つ以上のマイクロキャップ株について説明します。 これらの株式に伴うリスクにご注意ください。
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#アルツハイマー病治療における抗炎症薬の限界
2024-05-19 05:10:48