1960年代後半、ベトナム戦争の真っ最中、ベトナム政府は深刻な危機に直面していた。そうだった マラリアでさらに多くの兵士を失う 戦争そのものよりも。何十年にもわたって使用されてきた抗マラリア薬であるクロロキンは、次の理由によりその効果を失いました。 熱帯熱マラリア原虫 マラリア原虫はそれに耐性を持っていました。解決策を求めてベトナムは中国に支援を求めた。そこで中国政府は プロジェクト523、この寄生虫と戦うことができる新しい抗マラリア薬をスクリーニングする国家的な取り組み。
プロジェクト 523 の一環として、新薬を探索するために中国全土から数百人の科学者が集められました。彼らは、効果がある可能性のあるものを見つけることを期待して、合成化合物、ミネラル、伝統的な薬用植物からの抽出物を含む何千もの物質をスクリーニングしました。この大規模な取り組みの中で、研究者らが参照した古い医学書の中で、ある詳細が次々と再浮上してきた。それは、「チンハオ」と呼ばれる植物への繰り返しの言及である。ヨモギ）。しかし、この植物からの抽出物はマラリアの症状を軽減する能力をある程度示しましたが、結果は弱く、一貫性がありませんでした。それにもかかわらず、チンハオが伝統的な治療法に何度も登場するという事実がありました。
画期的な進歩
画期的な発見は、ある研究者が トゥ・ヨウヨウ北京の伝統的中医学アカデミーの製薬化学者である彼は、漢方薬を研究するチームを率いるよう依頼されました。トゥ氏は博士号や医学の学位を持っておらず、このような重要なプロジェクトを主導する科学者としては異例だったが、彼女は現代薬学と古典的な中国医学の両方について深い訓練を受けていた。
彼女は医学書を見直しているときに、 処方箋に出会った 1630年前の中国の古文書「周法北方」（「緊急処方は袖に忍ばせておく）」の中で、「青椒を一掴み取り、水に浸し、果汁を絞って飲みなさい。」従来の抽出方法のほとんどがハーブを沸騰させることに依存していたため、これは衝撃的でした。トゥ氏は、古代の医師が特に冷水を使用していたとすれば、それは熱によって植物の有効成分が破壊されたためである可能性があることに気づきました。これは、なぜ初期の熱水抽出物がこれほど一貫性のない結果をもたらしたのかも説明できる可能性があります。
この洞察に基づいて、彼女は冷たい有機溶媒であるエーテルを使用する低温抽出プロセスに切り替えました。研究チームは、後にアルテミシニンと名付けられる化合物を含む、透明で高活性な抽出物を初めて入手した。
アルテミシニンは、臨床検査と初期の臨床使用で驚くべき結果を示しました。これは、前例のない速度で、多くの場合 1 日以内に血液からマラリア原虫を除去しました。それは既存の薬よりもはるかに強力で、ベトナムに壊滅的な被害をもたらしたクロロキン耐性菌にも効果がありました。
上げ潮
しかし、プロジェクト523は軍事計画であったため、中国は数年間、この発見をほとんど秘密にしていた。 1981年、北京で開催された世界保健機関の会議で、中国の科学者たちはついに データを提示した 国際社会へ。他の研究者がその有効性を確認すると、この化合物は後に現代のアルテミシニンベースの併用療法に改良され、世界的な抗マラリア活動の基礎となり、トゥ・ヨウヨウは2015年に中国人女性として初のノーベル医学賞受賞者となり、歴史にその名を刻んだ。
しかし、2000 年代後半になると、かつてベトナムがクロロキンで直面したのと同じ問題がアルテミシニンにも発生していることに世界が気づき始めました。特にマラリアの伝播が比較的低い地域で、何年にもわたって繰り返し広範に使用された後、この薬の頻繁な使用により耐性のある寄生虫が発生し、治療失敗の最初の兆候が現れ始めました。
2007年から2010年頃、カンボジア西部の臨床医は、アルテミシニンベースの治療を受けた患者が、治療3日目までに寄生虫を除去できなくなっていることに気づきました。間もなく、医療従事者はタイ、ラオス、ベトナム、ミャンマー全土で同様の症例を記録するようになった。科学者たちは最終的に、寄生虫の特定の遺伝子変異、最も一般的にはと呼ばれる遺伝子におけるこの反応性の低下を追跡しました。 ケルチ13。アルテミシニンは通常、寄生虫の細胞内で必須タンパク質に損傷を与える反応性分子を生成することによって機能しますが、 ケルチ13 突然変異により、寄生虫は一時的に一種のゆっくりと成長する生存モードに入ることができ、寿命の短いアルテミシニン成分が消滅するまでの時間を稼いだ。
幸いなことに、影響を受けた国々は迅速に対応しました。監視を強化し、併用療法が失敗し始めた場合には治療方針を変更し、地域レベルの診断と治療を強化し、標的を絞ったマラリア撲滅キャンペーンを開始しました。これらの連携した取り組みはアルテミシニン耐性を排除することはできませんでしたが、その蔓延を抑え、危機のさらなる拡大や世界的な拡大を防ぐことには成功しました。その結果、アルテミシニンをベースとした併用療法は、ほとんどの地域で引き続き有効であり、他の場所で出現している耐性に対応するための貴重な時間を世界中で稼いでいます。
トゥ・ヨウヨウ。 |写真提供: –
遺伝子変異
しかし今では、 新しい研究 雑誌に掲載されました eライフ は、アフリカにおけるアルテミシニン耐性の増加を記録しており、東南アジアが10～15年前に経験したものと非常によく似た初期の警告兆候を示しています。この大規模な分析で、研究者らは次のことをまとめました。 ケルチ13 さまざまなデータベースから、73 か国、43 年間にわたる合計 110 万件のマラリア原虫サンプルから得られた遺伝子配列。地理的な広がりパターンを特定するために、研究チームはこれらの国を13の人口グループに分類した：南アメリカ、西アフリカ、中央アフリカ、北アフリカ、北東アフリカ、東アフリカ、南アフリカ、西アジア、南アジア東部、南アジア極東、東南アジア西部、東南アジア東部、オセアニア。次に研究グループは、遺伝情報、経時的な治療成績、地理的位置を分析して、世界のどの地域でアルテミシニン耐性に関連する変異が見られ始めているか、そしてこれらの変異がどのように広がっているかを特定した。
この分析に基づいて、研究者らは次のことを発見しました。 ケルチ13 アルテミシニン耐性に関連する突然変異は東南アジアに集中しており、実際にその有病率は非常に高かった。東南アジア東部のサンプルの 52%、東南アジア西部のサンプルの 35% がアルテミシニン耐性を持っていた。 ケルチ13 懸念される突然変異。同様に、この研究では、アフリカ北東部におけるアルテミシニン耐性変異の頻度が上昇していることも明らかになった。アフリカでは、サンプルの約10%にアルテミシニン耐性変異があった。 ケルチ13 特にルワンダ、ウガンダ、タンザニア、エリトリア、スーダン、エチオピアでの変異。一方、他の地域では耐性マーカーのレベルが非常に低く、西アフリカと中央アフリカでは約 2%、南部アフリカでは 1%、南アメリカ、西アジア、南アジアを含む他のほとんどの地域では通常 1% 未満でした。
アルテミシニン耐性のよく知られたマーカーに加えて、研究チームはアルテミシニン耐性の 492 個の固有の変異を特定しました。 ケルチ13 それはアルテミシニン耐性に影響を与える可能性があります。
研究者らはまた、この抵抗がどのようにして世界のさまざまな地域、特にアフリカに現れ、広がったかについても調査した。彼らは、いくつかのことを観察しました ケルチ13 これまで東南アジアでのみ見られた変異が、ルワンダ、ウガンダ、タンザニア、エリトリア、スーダン、エチオピアなどの東アフリカでも独自に発生しつつある。これらの突然変異はアジアから「持ち込まれた」ものではなく、むしろ自然に発生したように見えた。
サンプルをドロップインする
これは、アルテミシニンの大量使用があり、アドヒアランスの欠如、単一薬剤の使用、少数の循環株、および/または弱い監視などの好ましい条件が存在する場所は、新たな耐性のホットスポットになる可能性があることを意味するため、憂慮すべきことである。この論文はまた、これらの地域の一部では、耐性マーカーの頻度が徐々に増加していることにも言及しました。しかし、アフリカの他のほとんどの地域では依然として非常に低いレベルの抵抗しか示されていないため、問題が拡大する前に行動を起こす時間枠はあるかもしれない、と著者らは付け加えた。
この論文は、このデータを使用して、薬剤耐性の蔓延がどのように進化原理に従っていたのかについても説明しました。アルテミシニン耐性の寄生虫は治療中により長く生存するため、蚊に感染し、さらに新たな人々に感染する可能性が高くなります。これらの耐性株が環境中で優勢になり始めると、以前のクロロキンで見られたように、その影響を元に戻すのは難しくなります。
重要なのは、このサイズのデータセットにより、研究者らはアルテミシニン耐性変異がどのように広がっているかについて明確な傾向を特定することができましたが、重要なギャップとバイアスも明らかになりました。新型コロナウイルス感染症のパンデミックと、それに伴うマラリアへの資金削減により、2019年以降、マラリアのサンプル数が急激に減少した。特に、この地域は歴史的に耐性の中心地であったにもかかわらず、2019年以降、東南アジアからのサンプルは存在しなかった。また、アフリカと東南アジアからのサンプルでは、一部の国と年が他のものよりもはるかによく表現されていました。
さらに、異なる研究室が異なる遺伝子検査方法を使用しており、その中には感度が低いものもあったため、特定のまれな突然変異が見逃された可能性があります。これらの制限は、データセットが意味のあるパターンを明らかにするのに十分な大きさである一方で、結果を慎重に解釈する必要があることを意味します。
2005 年に米国ウェストバージニア州で収穫されたヨモギ。写真提供: ホルヘ・フェレイラ
重要な時期
そうは言っても、研究者らは研究結果に基づいて、将来に向けたいくつかの緊急の優先事項を概説しました。これらには、アフリカ全土での遺伝子監視の改善、データの迅速な共有、パートナー薬剤に対する耐性の監視、特定の変異がより一般的になった場合の治療方針の変更への準備が含まれます。またチームは、強力な監視とタイムリーな介入は持続的な資金に依存しているため、マラリア対策へのさらなる投資も求めた。
この論文は、アフリカが重大な時期を迎えており、断固とした行動をとれば、以前東南アジアで見られたような大規模な抵抗力危機をまだ防ぐことができるというマラリア研究コミュニティのコンセンサスが高まっていることへの声を加えている。今年初めに、 科学の進歩 この記事では、別の研究グループも、現在東アフリカ全域に現れている初期のパターンは、10年以上前の東南アジアにおけるアルテミシニン耐性の増加をよく反映していると警告している。そして彼らは、タイムリーな介入、特に治療計画へのより多様なクラスの薬剤の導入がなければ、これらの耐性株が蔓延し、現在の世界の抗マラリア対策の根幹であるアルテミシニンベースの治療の有効性を脅かす可能性があると主張している。
集団の総意？緊急に連携した行動が必要です。つまり、各国は薬物使用を多様化し、監視を改善し、治療戦略を機敏に変更できる必要がある。そうしないと、抵抗の危機に対処できなくなる可能性があります。
アルテミシニンの発見の物語は伝説の産物であり、世界をクロロキン危機から救った古代の知恵の一部です。しかし、この話が私たちに何かを教えてくれるとすれば、それは、自己満足がいかに急速に進歩を蝕むかということです。今日、世界はアルテミシニンと同様の岐路に立たされており、今度は新たな奇跡を期待して行動しないのは愚かなことでしょう。
アルン・パンチャパケサンは、チェンナイにある YR ガイトンデ エイズ研究教育センターの助教授です。