まれな遺伝的変異は健康にどのような影響を与えるのでしょうか? AIでより正確な予測が可能：E-HEALTH-COM

私たちが特定の病気にかかりやすいかどうかは、遺伝子構造の無数の変異に大きく依存します。しかし、特に集団内でまれにしか発生しない遺伝的変異の場合、特定の病理学的特徴の発現に対する影響を判断することはこれまで困難でした。 DKFZ、EMBL、ミュンヘン工科大学の研究者らは現在、稀な遺伝的変異の影響も予測できる深層学習に基づくアルゴリズムを発表している。この手順により、病気を発症するリスクが高い人々をより正確に除外することが可能になり、病気の発症に関与する遺伝子の特定が容易になります。

すべての人の遺伝子構成は、何百万もの個々の構成要素において他の人間の遺伝子構成とは異なります。ゲノム内のこれらの違いはバリアントと呼ばれます。これらの変異体の多くは、特定の生物学的特徴や疾患に関連しています。このような関連性は通常、いわゆるゲノムワイド関連研究を使用して決定されます。

ただし、人口のわずか 0.1 パーセント以下の頻度で発生する稀な変異の影響は、純粋に統計的な関連性の研究では無視されることがよくあります。 「特に希少な変異体は、生物学的特徴や疾患の発現に著しく大きな影響を与えることが多い」と、この研究の筆頭著者の一人であるブライアン・クラーク氏は言う。 「したがって、それらは病気の発症に役割を果たす遺伝子を特定するのに役立ち、新しい治療アプローチへの道を示すことができます」と、筆頭著者でもあるエヴァ・ホルトカンプ氏は付け加えた。

稀な変異体の影響をより正確に予測するために、DKFZ と EMBL のオリバー・シュテーグル氏とブライアン・クラーク氏、そしてミュンヘン工科大学のジュリアン・ガグヌール氏が率いるチームは、機械学習に基づくリスク評価ツールを開発しました。研究者らがこの方法と呼んでいる「DeepRVAT」（希少変異関連検査）は、ゲノム関連研究に人工知能（AI）を使用して希少遺伝変異を解読する初めての方法である。

このモデルは最初に、英国バイオバンクの 161,000 人からの配列データ (エクソーム配列) でトレーニングされました。さらに、研究者らは、血球値など、遺伝的に影響を受けた各人の生物学的特性に関する情報と、その特性に関与する遺伝子を入力しました。トレーニングに使用されたシーケンスには、約 1,300 万のバリアントが含まれていました。これらのそれぞれについて、いわゆる「アノテーション」と呼ばれる詳細な情報があり、それぞれの変異体が細胞プロセスやタンパク質構造に及ぼす可能性のある影響に関する定量的な情報が含まれています。これらの注釈もトレーニングの中心部分でした。

トレーニング後、DeepRVAT は、まれな遺伝的変異によってどの遺伝子の機能が損なわれているかを個々の人々について予測することができます。これを行うために、個々のバリアントとその注釈を使用して、遺伝子の障害の程度と健康に対する考えられる影響を表す数値を計算します。

研究者らはまた、英国バイオバンクからのゲノムデータに基づいて DeepRVAT を検証しました。この検査システムは、病気に関連する血液値など、検査された 34 の特性について、関連する遺伝子との関連性が 352 あることを発見しました。これは、既存のすべてのモデルをはるかに上回っています。 DeepRVAT で得られた結果は、別のアプローチの結果よりも独立したデータにおいて非常に堅牢で再現性が高いことも証明されました。

DeepRVAT のもう 1 つの重要な用途は、特定の病気に対する遺伝的素因を推定することです。これを行うために、研究者らは DeepRVAT と、より一般的な遺伝的変異に基づく多遺伝的リスク スコアリングを組み合わせました。これにより、特に高リスクの変異株の予測精度を大幅に向上させることができました。さらに、DeepRVAT は、既存の検査では発見できなかった、さまざまな心血管疾患、各種のがん、代謝疾患、神経疾患など、多数の疾患との遺伝的関連性を認識したことが判明しました。

「DeepRVAT は個別化医療を大幅に進歩させる可能性を秘めています。私たちの方法は、検査する特徴の種類に関係なく機能し、他のテスト システムと柔軟に組み合わせることができます」と物理学者でデータ サイエンティストのオリバー ステグル氏は述べています。同氏のチームは現在、大規模な研究でリスク評価ツールをさらにテストし、できるだけ早く実用化したいと考えている。たとえば、データサイエンティストはすでに INFORM の主催者と協議を行っています。この研究は、再発を経験したがん患者のゲノムデータに基づいて、個別に調整された治療法を特定することを目的としています。 DeepRVAT は、特定の小児がんの遺伝的基盤を解明するのに役立つ可能性があります。

「希少疾患の研究における DeepRVAT の可能性は特に有望だと思います。希少疾患研究における最大の課題の 1 つは、大規模で体系的なデータが不足していることです。 AI と英国バイオバンクの 50 万個のエクソームの助けを借りて、どの変異が遺伝子機能に最も大きな影響を与えるかを正確に予測できるようになりました」とミュンヘン工科大学のジュリアン・ガグヌール氏は言います。

将来的には、DeepRVAT はドイツのヒトゲノム現象アーカイブ (GHGA) のインフラストラクチャに統合され、診断や基礎研究への応用が促進される予定です。 DeepRVAT のもう 1 つの利点は、この方法で必要な計算能力が同等のモデルよりも大幅に少ないことです。 DeepRVAT は、事前トレーニングされたリスク評価モデルとともに使用することも、独自のデータセットを使用して特定の質問についてトレーニングすることもできる、ユーザーフレンドリーなソフトウェア パッケージとして利用できます。

オリジナル出版物

Brian Clarke、Eva Holtkamp、Hakime Öztürk、Marcel Mück、Magnus Wahlberg、Kayla Meyer、Felix Munzlinger、Felix Brechtmann、Florian R. Hölzlwimmer、Jonas Lindner、Zhifen Chen、Julien Gagneur、Oliver Stegle: ディープ セットを使用した Variant アノテーションの統合ネットワークは稀な変異体のテストを強化します。
ネイチャージェネティクス2024、DOI: https://www.nature.com/articles/s41588-024-01919-z

出典: DKFZ