なぜ肥満は何よりも脳の病気なのか

私たちの環境がますます肥満化していく一方で、脳は、たとえ次のような革新的な薬を使用したとしても、体重減少を維持することを困難にする古代のルールに従って機能し続けています。 セマグルチダ （オゼンピック）。この見方の変化は現在の治療法を変革し、脳を直接対象とした新しい治療法への扉を開きます。

肥満や過体重は、過剰な脂肪や代謝の問題として説明されることが多いですが、その深い原因は中枢神経系、特に「エネルギーのサーモスタット」として機能する視床下部にあります。 私たちの進化の歴史の95%において、私たちは欠乏の中で生きてきました。：歩くこと、狩猟すること、採集することは不可欠であり、脂肪を失うことは生き残れないことを意味するため、脳は脂肪量を守るための非常に効果的なメカニズムを発達させました。

この「祖先の脳」は現在、1日24時間入手できる高カロリー食品、座りっぱなしのライフスタイル、慢性的なストレス、睡眠障害、超加工食品など、まったく逆の環境で機能している。その結果、私たちの生物学とライフスタイルの間に不一致が生じ、遺伝的素因を持つ人々ではさらにそれが増幅されます。これに加えて、体重を調節するシステムは男性と女性で同じように機能しないということが研究で明らかに研究され始めています。

視床下部: 肥満が始まる場所

視床下部は、ホルモン信号 (レプチンやインスリンなど)、代謝信号、および感覚信号を統合して、摂取エネルギーと消費エネルギーのバランスをとります。私たちが体重を減らすと、脳はその状況を脅威と解釈し、強力な防御機構を活性化します。食欲が増進し、エネルギー消費が減少し、元の体重に戻ろうとする「代謝または肥満の記憶」が強化されます。

したがって、d ですが、食事と運動は健康に欠かせない そして、それらは常に最初の介入であるべきであり、脳回路がすでに変化している場合、多くの人にとってそれらは肥満を逆転させるのに十分ではありません。この点は、ライフスタイルの利点を無効にするものではありません。単に、特定のケースでは、脳が肥満誘発ループから抜け出すために薬理学的サポートを必要とすることを認識しているだけです。

ストレス、高カロリーの食事、睡眠不足、ホルモンの変化、遺伝的感受性などにより視床下部が炎症を起こすと、空腹感と満腹感を調節するニューロンの活動が変化します。過食した後、自然に元の体重に戻る人もいます。しかし、「視床下部ブレーキ」の効果が低く、体重が蓄積しやすい人もいます。違いは脳にあります。

ジェンダーの視点: 2 つの脳、2 つの答え

視床下部ニューロン AgRP (空腹感を刺激する) と POMC (満腹感を促進する) は、食行動を正確に制御します。しかし、視床下部は単なるニューロンの集合ではなく、脳の免疫細胞であるミクログリアも含まれており、その役割が決定的なことが明らかになっている。私たちのグループでは、過食の初期段階におけるミクログリア活性化の 3 つの段階について説明しました。

早期、迅速かつ可逆的な活性化。

満腹回路を変化させる持続的な炎症段階。

最後の規制緩和段階では、体重増加を制限するはずのメカニズムが機能しません。

これらの段階は男性と女性で同じように動作しません。げっ歯類モデルでは、メスはより安定した保護的な神経免疫反応を示し、これがなぜ後に肥満を発症するのかを説明できる可能性があります。このパターンは閉経前の女性に見られるものを彷彿とさせます。閉経前の女性は、エストロゲンの保護効果のおかげで、男性よりも代謝性疾患や心血管疾患のリスクが低くなります。しかし、閉経周辺期と閉経期では防御機能が低下します。この期間はまだほとんど研究されておらず、心臓代謝リスクにとって重要な時期です。

さらに、動物モデルや細胞培養では、末梢組織に目に見える変化が現れる前であっても、ミクログリア、内因性カンナビノイドなどの脂質シグナル、インスリンに対するニューロンの感受性など、非常に初期の変化を検出しました。これは、肥満の最初の引き金は脳にあることを示唆しています。より正確で効果的な治療に進むには、このジェンダーの視点を統合することが不可欠です。

肥満に対する新しい治療法：脳を対象としたインクレチンとナノ医療

肥満治療は2021年からGLP-1受容体作動薬によって劇的に変化しました。セマグルチドおよびインクレチンファミリーの他の薬物は、当初 2 型糖尿病のために開発され、末梢作用と中枢作用の両方を通じて体重を減らす顕著な能力を実証しました。しかし、それらには、胃腸への影響、除脂肪体重の減少、中止後の体重の回復、または患者の生物学的プロフィールに応じたさまざまな反応など、既知の限界があります。

最近の研究では、性別による違いも示されており、閉経前の女性は男性よりもこれらの治療によく反応する傾向があります。

これは課題を引き起こします。より正確で、全身への影響が少ない、脳に直接作用する治療法が必要です。ここで、脳を標的としたナノ医療が新たな地平を切り開きます。私たちのグループでは、薬物を選択的に脳に輸送できるナノプラットフォーム（高分子ミセル、タンパク質ナノ粒子、または鼻腔内製剤）を開発しています。これらの技術により、保護なしで投与すると効果がないか毒性のある分子をカプセル化し、食欲とエネルギー恒常性を制御する細胞に誘導することが可能になります。

これらのアプローチは、インクレチンを補完または強化し、副作用を軽減し、アドヒアランスを改善し、反応する患者の数を拡大する可能性があります。これらは、より個別化された持続可能な介入によって、脳起源から肥満を治療する方法を表します。

古い問題に対する新たな視点

肥満は社会レベルで非難されるような意志の失敗ではなく、また個人の問題でもありません。これは、欠乏の中で生き残るために適応した脳に深く根ざした複雑な病気です。この問題に対処するには、健康的なライフスタイルを促進することと、必要に応じて体重を調節する脳回路に作用する治療法を使用することという二重のアプローチが必要です。

視床下部がどのように機能し、どのように機能しなくなるかを理解することが、21世紀の静かなパンデミックを阻止する鍵となるでしょう。そして、そこ、脳の中で、最も有望な科学の戦いが繰り広げられているのです。

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