左側では、がん細胞の増殖を促進するために互いに結合する ecDNA は、細胞分裂後に娘細胞に一緒に受け継がれる傾向があります。対照的に、右側では、ランダムに遺伝する ecDNA はより多くの遺伝的多様性をもたらしますが、腫瘍の増殖を促進する可能性は低い可能性があります。クレジット: Emily Moskal/Stanford Medicine
スタンフォード医学の研究者とその国際共同研究者らによる3本の研究論文は、最近まで取るに足らないものとして無視されていた小さなDNAサークルが、いかに多くの種類のヒトのがんの主な原因となっているかについての科学者の理解を一変させた。
書類は、 出版された 同時に 自然 11月6日、約15,000のヒトの癌における、染色体外DNAの代わりにecDNAと呼ばれるサークルの有病率と予後への影響を詳述した。遺伝学の基本法則を覆す新しい遺伝様式を強調する。そして、すでに臨床試験が行われているサークルを対象とした抗がん療法について説明します。
eDyNAmiCと共同で知られるこのチームは、病理学教授のポール・ミッシェル医学博士が率いる国際的な専門家のグループである。 2022 年、ミッシェル氏と eDyNAmiC チームは、サークルについてさらに学ぶための助成金を獲得しました。
Cancer Grand Challenges は、英国がん研究と米国国立がん研究所が共同設立した研究イニシアティブであり、学際的な世界クラスの研究チームからなるグローバル コミュニティががんの最も困難な課題に取り組むことを支援しています。
フォーティネット創設者教授の資格を持つミシェル氏は、「私たちは、がんを引き起こす共通の攻撃的なメカニズムについて、全く新しい理解の真っ最中にいます」と述べた。
「それぞれの論文だけでも注目に値しますが、それらを総合すると、がんの発生と進化をどのように見るかにおける大きな転換点を表します。」ミシェルはスタンフォード大学サラファン ChEM-H の研究員でもあります。
ミシェルは 3 つの論文のそれぞれの共同上級著者です。ハワード・チャン医師、皮膚科および遺伝学の教授、バージニア州およびDKルートヴィッヒがん研究教授、ハワード・ヒューズ医学研究所の研究員は、3つの論文のうち2つの論文の共同上級著者であり、共著者でもあります。 3枚目の紙に。
これらの注目の環、ecDNA は小さく、多くの場合、その環状 DNA 上にいくつかの遺伝子が含まれています。多くの場合、これらの遺伝子は癌遺伝子と呼ばれる癌関連遺伝子です。がん細胞に複数のがん遺伝子をコードする ecDNA が含まれている場合、ecDNA によって細胞の増殖が促進され、細胞分裂を制御するための内部チェックポイントを回避できるようになります。
ecDNA は、進行中のがんに対する免疫系の反応を抑制し、腫瘍の増殖をさらに促進するタンパク質の遺伝子をコードしていることもあります。
以前考えられていたよりも蔓延している
最近まで、意味のある量の ecDNA を含む腫瘍はわずか約 2% であると考えられていました。しかし、2017年にミシェルの研究室で行われた研究では、この小さな円が広範囲に存在し、ヒトのがんにおいて重要な役割を果たしている可能性が高いことが示された。
2023年、ミシェルとチャンはさらに、彼らの存在が前がん細胞のがん化を促進することを示した。
チャン氏が共著者、ミシェル氏が共同上級著者となっている3つの論文のうち最初の論文では、英国の研究者らはミシェル氏の2017年の発見に基づいて次のように構築した。 ecDNAの蔓延を分析する 約15,000人のがん患者と39種類の腫瘍を対象とした。
彼らは、腫瘍の17.1%にecDNAが含まれていること、ecDNAは標的療法や化学療法などの細胞傷害性治療後により蔓延していること、ecDNAの存在が転移や全生存率の低下と関連していることを発見した。
研究者らはまた、サークルにはがんを引き起こすがん遺伝子や免疫反応を調節する遺伝子だけが含まれる可能性があるだけでなく、他のサークルには2つ以上のecDNAを連結することによって他のサークル上の遺伝子の発現を駆動するエンハンサーと呼ばれるDNA配列のみが含まれる可能性があることも示した。 。
「これは一種の異端的な考えでした」とチャン氏は言う。
「エンハンサー要素を含む ecDNA は、それ自体では細胞に何の利益も与えません。がん細胞の増殖を促進するには、他の ecDNA と連携する必要があります。従来のレンズを通して見ると、エンハンサーのみをコードする ecDNA の存在は重要ではありません。」問題があるようには見えませんが、さまざまなタイプのサークル間のチームワークと物理的なつながりは、実際にはがんの発症において非常に重要です。」
「この研究はデータ収集と分析の傑作です」とミシェル氏は語った。
「私たちは、どのがん患者が影響を受けるのか、ecDNA にはどのような遺伝子や DNA 配列が含まれるのかについて重要な教訓を学びました。私たちは、がんがどのように発生し増殖するのかについての手がかりとなる遺伝的背景と突然変異の特徴を特定しました。」
ミシェルとチャンは、 2番目の紙 この論文は、がん細胞が分裂するときに、ecDNA サークルがどのように娘細胞に分離されるかを研究しました。通常、ecDNA は細胞分裂中にランダムに分離します。その結果、一部の新しい細胞は多くの ecDNA を持つ一方、その姉妹細胞には ecDNA が存在しない可能性があります。
この種の遺伝的サイコロの動きにより、腫瘍内の少なくとも一部の細胞集団が、環境や薬剤の挑戦を回避する適切な組み合わせの ecDNA を持ち、薬剤耐性の発生に寄与する可能性が高まります。
Chang 氏と Mischel 氏、そして彼らの同僚は、この概念が今でもある程度真実であることを示しました。しかし、染色体とは異なり、ecDNA転写（DNA配列をRNA命令にコピーしてタンパク質を作るために使用するプロセス）は、細胞分裂中も衰えることなく継続していることを彼らは発見した。その結果、連携して機能するecDNAは細胞分裂中に相互接続されたままになり、マルチサークルユニットとして娘細胞に分離します。
エンドウ豆の新しい見方
「これは、DNA配列によって物理的に結びついていない遺伝子の独立した組み合わせというグレゴール・メンデルの法則を覆すものだ」とミシェル氏は述べ、1860年代にエンドウ豆の研究中に形質がどのように遺伝するかを最初に説明した生物学者でアウグスティヌス修道士のメンデル氏に言及した。
「それは本当に驚くべきことであり、大きな驚きです。」
「各種類のサークルの分離が本当にランダムであれば、ecDNA サークルの特に有利な組み合わせを繰り返し継承する娘細胞は稀なはずです」と Chang 氏は述べた。
「しかし、この研究は、こうした『ジャックポットイベント』が予想よりも多く見られているということを示しました。それはポーカーで良い役を得るようなものです。その良い役を何度も得たがん細胞は、非常に有利な立場にあります。今では私たちは理解しています。」これがどうやって起こるのか。」
しかし、これらのジャックポットイベントは、がん細胞の弱点を浮き彫りにします。 Chang 氏と Mischel 氏、および eDyNAmiC チームは、転写と複製の間には固有の緊張があり、それぞれの転写と複製は DNA 鎖に沿って移動するタンパク質機構によって実行されることに気づきました。
転写機構と複製機構が衝突すると、プロセスが停止し、細胞は内部チェックポイントを活性化して、衝突が解決されるまで細胞分裂を停止します。
Chang 氏と Mischel 氏が共同上級著者である 3 番目の論文では、CHK1 と呼ばれる重要なチェックポイントタンパク質の活性を阻害すると、実験室で増殖した ecDNA を含む腫瘍細胞が死滅し、胃腫瘍を患うマウスの腫瘍退縮が引き起こされると報告しています。 DNAサークルによって刺激されます。
「これにより、これらのがん細胞の形勢は一変します」とチャン氏は語った。 「彼らはこの過剰な転写に依存しており、自分自身を止めることができません。私たちはこれを彼らの死につながる脆弱性としました。」
現在試験中
この結果は十分に有望だったため、ecDNA 上に複数コピーの癌遺伝子を持つ特定の種類の癌を患う人々を対象に、CHK1 阻害剤の初期臨床試験が現在行われています。
「これらの論文は、多くの異なる研究室の研究者が共通の目標に向かって集まったときに何が起こり得るかを表している」とミシェル氏は語った。
「科学は社会的な取り組みであり、さまざまなソースからのデータを収集するさまざまな手段を通じて、これらの発見が本物で重要であることを私たちは示してきました。私たちは今後もecDNAの生物学の探索を続け、その知識を社会の利益のために利用するつもりです」患者とその家族。」
ミッシェル・マリアム・ジャマル・ハンジャニ医学博士（ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンがん研究所癌研究英国肺がんセンター・オブ・エクセレンス教授）、副臨床所長チャールズ・スワントン博士フランシス・クリック研究所の彼らは、約15,000人のがん患者におけるecDNAの蔓延と影響に関する論文の共同上級著者である。フランシス・クリック研究所の臨床研究フェローであるクリス・ベイリー博士と上級バイオインフォマティクス科学者オリオール・ピッチ医学博士が共同筆頭著者です。
Jamal-Hanjani は、UCL Hospitals NHS Trust のトランスレーショナル肺腫瘍学の名誉腫瘍内科医コンサルタントでもあります。
ミッシェルとチャンは、ecDNA の継承メカニズムを詳述した論文の共同上級著者です。大学院生のキング・フン。博士研究員マシュー・ジョーンズ博士。博士研究員アイビー・ツィロー・ウォン博士。と大学院生のエリス・カーティスがこの研究の筆頭著者である。
ミッシェル・チャン氏とバウンドレス・バイオ社最高科学責任者のクリスチャン・ハシグ博士は、がん細胞のecDNAを標的とする新しい治療法を説明する論文の上級著者である。博士研究員 Jun Tang 博士。病理学講師ナターシャ・ワイザー医学博士。と博士研究員のGuiping Wang 博士がこの研究の筆頭著者です。
ミッシェル氏とチャン氏は、サンディエゴに本拠を置き、ecDNA生物学に基づいて癌治療法を開発している腫瘍学会社、バウンドレス・バイオ社の科学共同創設者である。 Boundless Bio は、がん遺伝子増幅を伴う局所進行性または転移性固形腫瘍患者を対象とした CHK1 阻害剤の第 1/2 相研究のスポンサーです。
引用: がんにおける DNA サークルのコードの解読: 科学者たちは潜在的な治療法を発見 (2024 年 11 月 6 日)、2024 年 11 月 6 日に取得
この文書は著作権の対象です。個人的な研究や研究を目的とした公正な取引を除き、書面による許可なしにいかなる部分も複製することはできません。コンテンツは情報提供のみを目的として提供されています。
#がんの #DNA #サークルの暗号を解読科学者が潜在的な治療法を発見