いつか薬が有害なストレス反応をブロックできるようになるでしょうか?

新しい研究は、副作用の少ない、慢性うつ病などのストレス関連症状に対する、より具体的な新しい治療法への道を開く可能性があります。

ストレスは、単に圧倒されたときに経験する抑圧的な感情ではありません。 これは、急性または持続的な緊張に対する体の自然な反応です。 このストレス反応により、私たちは危険や状況の変化に素早く適応できるようになります。

しかし、生存に不可欠なこの反応が制御不能になり、永続的な状態になると、肥満、心血管疾患、感染症への感受性の増加、記憶障害など、さまざまな悪影響を引き起こす可能性があります。 うつ これらはすべて慢性ストレスの典型的な影響です。

これまでの医療は、ほぼ完全にこれらの二次疾患の症状に焦点を当ててきました。

「ストレス反応の制御に直接介入する唯一の承認薬には、多くの望ましくない副作用があります。 実際には中絶薬として開発されたもので、ストレスへの影響は単なる副作用です」とチューリッヒ工科大学神経科学研究所のエピジェネティクスおよび神経内分泌グループ長のカタリーナ・ギャップ氏は説明する。

Gappは他の3つの研究グループと協力して、培養細胞や動物モデルにおけるストレス反応の制御中枢（いわゆる糖質コルチコイド受容体）を特定し、排除する有望な新薬剤を開発した。

将来的には、これにより、ストレス関連の症状をより具体的に、より少ない副作用で治療できるようになる可能性があります。

研究者らは、受容体タンパク質を除去することで、ストレスホルモンの分泌を防止している。 コルチゾール そもそも反応を引き起こすことから。 これは、ストレス応答に関与する遺伝子を活性化するには、コルチゾールが糖質コルチコイド受容体と結合する必要があるためです。 このとき、脈拍数の上昇、筋肉への血流の増加、代謝活動の急増、痛みの知覚の低下、集中力の高まりなど、体がストレスの典型的な症状を経験します。

上述の中絶薬とは対照的に、この新しい分子は本質的に糖質コルチコイド受容体のみに影響を及ぼします。 これは、タンパク質分解ターゲティング キメラ (PROTAC) 法として知られる方法のおかげです。この方法により、薬剤が受容体タンパク質を標的にし、細胞に自然な分解システムを供給できるようになります。

PROTAC 薬物分子は、結合を共有する 2 つの異なる機能サブユニットで構成されています。 2 つのサブユニットのうちの 1 つは酵素に特異的に結合し、分解される細胞内のタンパク質に化学的にタグを付けます。 2 番目のサブユニットは、失活の対象となる目的のタンパク質 (POI) に可能な限り選択的に結合するように設計されています。 酵素とPOIを互いに近づけることにより、薬物分子はタンパク質にタグを付け、分解します。

この方法は理論的には洗練されていますが、実際に研究室で実現するのは非常に困難です。 グルココルチコイド受容体の選択的タグ付けを機能させるには、2 つの機能的サブユニットが可能な限り標的を絞った方法でタグ付け酵素と受容体に結合するかどうかにかかっています。 さらに、2 つのサブユニット間の接続の長さと種類は、特定の酵素とタンパク質の組み合わせに正確に一致する必要があります。

潜在的な PROTAC エージェントを設計、合成、完全にテストするには、さまざまな分野の専門的なノウハウが必要です。 Gapp は 3 つの ETH 研究グループの専門知識を信頼することができました。エリック・カレーラの有機化学者のチームは分子変異体の設計と合成を行い、バイオエンジニアリング研究所のアンドレアス・ヒエールマンのグループは細胞システムでの測定を実行し、分子行動神経科学のメンバーはヨハネス・ボハチェク率いるグループは、マウスでの効果のテストを支援した。

薬の作成に向けて進むにつれて、科学者は現在、その分子が細胞内でどのように作用するか、その用量と効果の関係、他の分子とどのように相互作用するか、そしてどのように体内で吸収、分散、代謝されるかを正確に理解する必要がある。 たとえすべてがうまくいったとしても、最初のアプリケーションが患者に提供されるまでには少なくとも数年かかるでしょう。

Gapp は、PROTAC 法には新薬創出の大きな可能性があると確信しています。「それぞれ 1 つの受容体のみをブロックできる既存の薬剤とは異なり、単一の PROTAC 分子で非常に多くの POI を次々とタグ付けできます。」 そのため、必要な用量は少なく、したがって潜在的な副作用の数も少なくなります。

この研究は、 ネイチャーコミュニケーションズ。

ソース： チューリッヒ工科大学