「探偵」アルゴリズムが遺伝性疾患や癌の患者に最も効果的な薬を予測する

本日、ジャーナルに掲載された調査結果 『ネイチャー・ジェネティクス』これは、各患者に最も有望な薬剤を（特定の変異に応じて）マッチングさせることで、各患者に合わせた治療法を見つける上で重要な進歩を表しています。 RT探偵IRBの情報筋によると、この技術により、さまざまな遺伝性疾患やがんに対する臨床試験の設計、開発、有効性が加速される可能性があるという。

不完全または切断されたタンパク質は、タンパク質合成が突然停止したときに発生します。私たちの体では、これは「ナンセンス変異」の出現によって引き起こされ、 一時停止の標識またはブロック細胞機構が急停止する、いわゆる「停止変異」を引き起こします。多くの場合、これらの不完全なタンパク質は機能を果たせず、さまざまな障害を引き起こします。

実際には、 5つの病気のうち1つ これらの不完全または未完成のタンパク質は、嚢胞性線維症やデュシェンヌ型筋ジストロフィーの多くのタイプに関連しています。これらの未熟な停止シグナルは、細胞の成長を制御する機能を持つ腫瘍抑制遺伝子にも発生します。停止シグナルはこれらの遺伝子を不活性化し、がんの発症を促進します。

「われわれが開発したアルゴリズムは、すべての突然変異に対して効果があるわけではなく、遺伝性遺伝子疾患や癌の15～20％の原因となっている、いわゆる『ストップ突然変異』と呼ばれる特定のサブタイプに対してのみ効果がある」と研究者はABCに語った。 イグナシ・トレダノこの研究の第一著者であり、IRB BarcelonaとCRGの共同博士課程学生。

不完全なタンパク質によって引き起こされる疾患は、 ナンセンス変異抑制療法細胞がタンパク質生成中に現れるシグナルを無視または「読み飛ばす」のを助ける薬剤。読み飛ばし率が高い細胞は、完全長またはほぼ完全長のタンパク質をより多く生成します。

この研究によると、これまでこれらの停止信号を読み取って作用する薬剤の臨床試験では、 薬剤と患者の組み合わせ効果がないというわけではない。これは、読書を促進する薬の有効性は、変異自体だけでなく、それを取り巻く遺伝子コードにも左右されるからだ。「アルゴリズムを開発する際、私たちは変異だけでなく、変異を取り巻く環境における配列にも注目しました。これにより、どの患者が治療に反応し、どの患者が反応しないかについて、より多くの情報が得られます」とトレダノ氏は言う。

5,800人の患者に8種類の薬剤

研究者らは、 ヒト細胞株 これにより、5,800の疾患を引き起こす早期停止サインに対する8種類の薬の有効性を測定することができました。データは、次のような自由にアクセスできる公共アーカイブの患者レポートから取得されました。 クリンバー研究プロジェクトなど Tがんゲノムアトラス TCGAは、がんや遺伝性疾患を患う数千人の患者から、早期停止変異を含む遺伝情報を収集し、分析しました。このツールをトレーニングするために、5,800人の患者におけるすべての停止シグナルにわたって、8種類の薬剤のうち6種類の有効性データを使用しました。

研究者たちは、ある未熟な停止標識を克服するのに有効な薬が、停止標識の周囲の DNA 配列が原因で、同じ遺伝子内であっても別の停止標識には効果がない可能性があることを発見しました。「DNA 配列を高速道路と考えてください。停止変異は障害物として現れます。この障害物を乗り越えるには、周囲の状況に大きく左右されることがわかりました。変異の中には、よく目印のついた迂回路に囲まれているものもありますが、穴や行き止まりだらけのものもあります。これが、障害物を乗り越えて効果的に作用する薬の能力を示すものです」と、同氏は説明します。 イグナシ・トレダノ。

140,000以上の個別測定

研究者らは、停止信号を読み取るためにさまざまな薬剤の組み合わせをテストすることで、合計14万件を超える個別の測定を行い、大量のデータを生成しました。生成された膨大なデータにより、正確な予測モデルを訓練することができ、それを使用して RT探偵。

研究者らは、このアルゴリズムを使用して、ヒトゲノムで生成される可能性のある 3,270 万の停止シグナルのそれぞれについて、さまざまな薬剤の有効性を予測しました。テストされた 6 つの薬剤のうち少なくとも 1 つは、すべての停止シグナルの 87.3% でリードスルーが 1% 増加し、約 40% のケースで 2% 増加すると予測されました。

結果は有望である。なぜなら、一般的に読解力の上昇は、 より良い治療結果例えば、ハーラー症候群はIDUA遺伝子のナンセンス変異によって引き起こされる重篤な遺伝性疾患であるとCGRは声明で述べた。これまでの研究では、「有効な」読み出し値のわずか0.5％で、個人は機能的なタンパク質をごく少量生成することで、病気の重症度を部分的に緩和できることが示されている。RTDetectiveは、この閾値を超える読み出し値は、少なくとも1つの薬剤で達成できると予測した。

「患者が遺伝性疾患と診断されたと想像してください。遺伝子検査によって正確な変異が特定され、計算モデルが患者に最適な薬を提案します。この情報に基づいた意思決定は、将来実現したい個別化医療の約束です」とICREA研究教授は説明します。 ベン・レーナー この研究の主著者の一人であり、 CRG そして ウェルカム・サンガー研究所 イギリスでは。

この研究は、新薬を適切な患者に素早く割り当てる方法も示唆している。「このような新薬が発見された場合、このアプローチを使用して新しい予測モデルを素早く構築し、最も恩恵を受ける可能性の高い患者をすべて特定することができます」と彼は付け加えた。 レーナー。

「投与される薬が効果的であると患者を事前に選別することは、患者にとって有益であるだけでなく、大きな経済的節約にもなる」と研究者は述べた。

研究者らは、 薬物によって生成されたタンパク質 一時停止標識の読み取りを可能にする技術は、臨床応用を検証するための重要なステップです。研究チームはまた、これらの治療法と組み合わせて、特にがん治療の有効性を高めることができる他の戦略も模索する予定です。

「私たちの研究は、すでに読み取りを可能にする薬がテストされている遺伝性遺伝子疾患の治療に新たな道を開くだけでなく、重要なことに、ほとんどの癌はタンパク質の未熟な終結を引き起こす変異を持っているため、腫瘍の治療にも新たな道を開く」と彼は結論付けている。 フラン・スペックバルセロナIRBゲノムデータサイエンス研究所所長であり、コペンハーゲン大学バイオテクノロジー研究イノベーションセンター教授で、この研究の共同リーダーを務めた人物。