「兵器化された」CAR T細胞療法は固形腫瘍に対する有望性を示す

CAR T細胞として知られるがん性細胞を殺すように遺伝子操作された免疫細胞は、白血病などの血液がんの治療に変革をもたらしましたが、固形腫瘍に対してはほとんど効果がないことが証明されています。しかし現在、「兵器化された」CAR T細胞がマウスの大型固形前立腺腫瘍を根絶しており、このアプローチが人間のあらゆる種類の癌に対して効果があるとの期待が高まっている。

「腫瘍は消え、完全に消えました」とインペリアル・カレッジ・ロンドンの石原純氏は言う。動物実験でこのような結果が得られたのは初めてだという。

私たちの免疫システムは、多くのがんを問題になる前に死滅させます。がん細胞の表面にある変異タンパク質は異物として認識され、T細胞として知られる免疫細胞がそれらを排除するために派遣されます。これらは、抗体と同様に変異タンパク質に結合する表面の受容体タンパク質を使用して癌細胞を識別し、接触によって狩ります。

残念ながら、すべてのがんが免疫反応を引き起こすわけではありませんが、生物学者は 1980 年代に、T 細胞を遺伝子操作してがんを標的にすることが可能であることに気づきました。これは、キメラ抗原受容体として知られる人工受容体タンパク質の遺伝子を追加することによって行われます。そのため、CAR T という名前が付けられています。

CAR T細胞は重篤な副作用を引き起こす可能性があり、すべての人に効果があるわけではありませんが、一部の人々の血液がんを効果的に治癒しており、継続的に改良されています。特に、CRISPR 遺伝子編集の出現により、CAR T 細胞をより効果的にする追加の改変を行うことがはるかに簡単になりました。

しかし、これらすべての改善にもかかわらず、CAR T 細胞は固形腫瘍を形成する癌の大部分に対しては効果がありません。主な問題は 2 つあります。まず、固形腫瘍の細胞は通常非常に多様であり、すべての細胞の表面に同じ変異タンパク質があるわけではありません。第二に、固形腫瘍は、たとえば「私を攻撃しないでください」という信号を生成することによって、免疫攻撃を阻止するのが得意です。

そこで研究者らは、インターロイキン12などの強力な免疫刺激タンパク質を産生させることでCAR T細胞を兵器化しようと試みてきた。しかし、これらの治療法は強力すぎることが判明し、免疫反応が非常に強力になり、多くの健康な組織に損傷を与えることになる。

今回、石原らはインターロイキン12を腫瘍に局在させる方法を発見した。彼らはまず、インターロイキンをコラーゲンに結合するタンパク質の一部と融合させた。インターロイキンは通常、治癒を助けるために傷ついた血管に露出したコラーゲンを探し出すが、腫瘍も露出したコラーゲンを持つ点で傷と似ていることが判明した、と石原氏は言う。 「腫瘍にはコラーゲンがたくさん含まれています。腫瘍はコラーゲンのおかげで硬く、しっかりしています。」

次に、研究チームはCAR T細胞を改変し、これらのT細胞が一部の前立腺がんに見られる変異タンパク質に結合した後に融合タンパク質が生成されるようにした。融合タンパク質が放出されると、腫瘍内のコラーゲンに結合して局所に留まり、インターロイキン 12 部分が効果的に「攻撃! 攻撃!」と叫びます。

試験では、この治療により 5 匹中 4 匹のマウスで大きな前立腺腫瘍が完全に根絶されました。その後、マウスにがん性細胞を再注射したところ、腫瘍は発生せず、CAR T細胞が効果的な免疫反応を引き起こしたことが示された。

また、マウスにはいかなる事前調整も必要ありませんでした。通常、化学療法は、CAR T細胞療法の前に、人の既存の免疫細胞の一部を死滅させ、細胞を追加するための「場所を空ける」ために使用されます。これにより、生殖能力に影響を与えるなどの副作用が生じる可能性があります。 「化学療法がまったく必要なかったことに私たちは実際に驚きました」と石原氏は言う。同氏のチームは、2年以内に人を対象とした臨床試験を開始したいと考えている。

「これは臨床的にテストされるべき有望なアプローチだと思います」とペンシルベニア大学フィラデルフィアのスティーブン・アルベルダは言う。アルベルダ氏によると、他の多くのグループもインターロイキン12を腫瘍に局在化させる方法に取り組んでおり、中には有望な結果をもたらしたグループもあるという。