研究者らは、Slc4a4が血液脳関門の維持と修復において星状細胞と内皮細胞の相互作用をどのように制御しているかを解明した。
アストロサイトのpHを調節するイオン輸送タンパク質が血液脳関門（BBB）を修復し、虚血性脳卒中後の正常な脳機能を回復できるという発見が、ベイラー医科大学、テキサス小児病院、テキサス大学の科学者らによってなされた。健康科学センター、コロラド大学医学部、ロードアイランド大学。 この研究は、現在治療法のない虚血性脳卒中および関連する脳疾患に対する新たな特異的治療標的を初めて示したものである。
世界中で、虚血性脳卒中は毎年 1,500 万人が罹患しており、死亡および障害の主な原因となっています。 BBB を理解することは、BBB を修復する戦略を立てるために非常に重要です。 ベイラー大学の准教授であり、テキサス小児病院のジャン・ダンカン神経研究所の研究者であり、神経学研究のシンシア・ペトレロとアンソニー・G・ペトレロの寄付奨学生でもあるヒョン・キョン・リー博士は、次のように説明した。脳卒中やいくつかの壊滅的な神経疾患の病態生理学的特徴である…血液脳関門の損傷は、多くの場合、脳浮腫、神経損傷、そして最終的には運動障害や認知障害などの重篤な結果を引き起こす。」
アストロサイトのpHへの影響
内皮細胞は細胞の核を形成していますが、 BBB新しい証拠は、中枢神経系（CNS）で最も豊富で多様な種類の支持細胞であるアストロサイトが、この構造の完全性を維持する上で重要な役割を果たしているということを示唆しています。
脳細胞とその周囲環境内の pH の厳密なバランスも、最適な脳機能には不可欠です。 脳内の pH 恒常性の調節不全は、さまざまな神経学的症状に関連していることがよくあります。 pHの大幅な低下は虚血性脳卒中損傷に関連しており、この研究はこの変化の正確な理由とこの過程における星状細胞の役割を初めて解明した。
過去の研究では、アストロサイトに豊富に含まれる炭酸ナトリウム共輸送体 1 (Slc4a4) が、酸塩基イオンを細胞膜を越えて双方向に輸送し、内部および細胞外の pH を調節する役割を担っていることが示されています。外部の刺激。 さらに、Slc4a4 変異を持つ患者は、虚血性脳卒中を含む多くの脳障害と関連しています。
マウスモデル
ダンカン NRI のチームは、Slc4a4 の生物学的役割を評価するために、Slc4a4 の条件付きマウス モデルを作成しました。 このモデルを使用すると、この表現を具体的に削除できます。 遺伝子 発生中の脳のアストロサイトと成体マウスの脳。
アストロサイトから Slc4a4 を削除すると、その構造と機能が変化しました。 「星状膠細胞の Slc4a4 が存在しないと脳血管構造が変化することがわかりました。脳内の血管の直径が 40% を超えて増加し、脳に浸潤できる小分子の数が 3 倍増加しました。」これは、これらのマウスにおいて星状細胞のSlc4a4が存在しない場合に血液脳関門が破壊されたという説得力のある証拠を提供した」とリー研究室の筆頭著者で博士研究員であるQi Ye博士は述べた。
研究者らは、星状細胞のSlc4a4が虚血性脳卒中後のBBBのリモデリングに重要であるかどうかを評価するために、皮質光血栓性脳卒中モデルであるSlc4a4動物モデルを使用した。 このモデルは、サイズ、位置、反応性神経膠症を厳密に模倣しています。
彼らは観察して、 マルチオミクス 分析によれば、星状膠細胞のSlc4a4の喪失によりCCL2の分泌が増加し、これが近くの内皮細胞上のCCR2受容体を活性化して透過性を高め、BBBを損傷し、2つの細胞型間の漏出を増加させた。 このBBBの破壊は、星状膠細胞のpHレベルの変化によって引き起こされるアルギニンと亜酸化窒素のレベルの増加によって媒介されました。
「この研究は、脳卒中後の血液脳関門の破壊に関与する正確なメカニズムと主要な役割を明らかにすることで、虚血性脳卒中とそれに関連するいくつかの脳病理を治療するための潜在的な新たな道を切り開いた」とリー博士は結論づけた。 「この経路で同定された重要な因子、つまりSlc4a4トランスポータータンパク質、CCL2-CCR2軸、代謝産物は『創薬可能』であり、潜在的な治療標的として開発できることが期待されています。」
この研究は、 セルレポート。
1716196465
#Slc4a4は虚血性脳卒中後に正常な脳機能を回復する
2024-05-20 09:03:49