健康

Ozempicを超えて：新しい減量薬物の手術

OzempicやWegovyなどの減量薬は、米国の1500万人以上の成人、つまり人口の4.5％によって使用されています。その有効性にもかかわらず、彼らには欠点があります。それらの効果は、使用を中止した後も続かない可能性があり、骨粗鬆症や筋肉の喪失などの副作用により、長期的な害についての懸念が高まっています。彼らはまた、吐き気を誘発し、治療のコースを維持することを困難にすることができます。 現在、ロビンソンの化学教授であるクリシュナ・クマールが率いるタフツの研究者は、副作用が少なくなるとより効果的であることを期待して、新しい次世代の化合物を設計しました。 Journal of the American Chemical Society。 現在、および開発中の減量薬は、グルコース代謝と食事への欲求に関連する1、2、または3つのホルモン受容体をターゲットにしていますが、Tuftsチームは、制御戦略をさらに強化する可能性のある4番目のターゲットを特定しました。 「肥満は、癌、心血管疾患、変形性関節症、肝臓疾患、2型糖尿病など、180を超える異なる疾患症状に関連しており、世界中の6億5,000万人以上の人々に影響を与えます」とKumar氏は述べています。 「私たちを駆り立てるのは、肥満を治療するために単一の薬を設計し、同時に社会を悩ませる健康問題の長いリストを開発するリスクを軽減できるという考えです。」 薬物の仕組み 食事を食べた後、私たちの腸と脳は、グルコースのレベルを調節し、食べるのに十分なときに私たちに伝えるホルモンの「燃料ゲージ」を引き起こします。 ホルモングルカゴン様ペプチド1（GLP-1）は、インスリンの産生と筋肉や他の組織におけるグルコースの摂取を刺激するのに役立つように放出されます。現在、細胞に燃料が充填されているため、血液中のグルコースのレベルは正常に戻ります。 OzempicはGLP-1をわずかに修正して使用して、血流での可用性を高めます。血糖の制御に成功したことにより、アメリカ糖尿病協会は、インスリンに先立って、糖尿病の新しい第一系統の注射可能な治療法として、ITおよびその他のGLP-1ベースの薬物を推奨するように促されました。 しかし、GLP-1は脳の上に直接作用し、食事をした後に満腹感を感じさせ、胃の内容物が腸内に空になるという速度を遅くし、栄養素とグルコースのより均等にペースの放出を生み出します。そのため、減量治療としても非常に人気があります。 しかし、それはまだ減量のための完璧な薬物戦略ではありません。 「GLP-1薬物の最大の問題は、週に一度注入されなければならないことであり、非常に強い吐き気を誘発することができることです」とクマールは言いました。 「これらの薬物を使用している人の40％が、最初の1か月後にあきらめます。」 摂食後に放出される2番目のホルモンは、グルコース依存性insulinotropicペプチド（GIP）です。それはまた、食事の後に私たちをいっぱいに感じさせます。 GIPはGLP-1によく似ているため、2つの薬物を投与するのではなく、研究者は両方の構造要素を組み込んだ1つのペプチドを作成しました。 MounjaroまたはZepbound（Tirzepatideのブランド名）と呼ばれるこの薬は、吐き気を大幅に減らすという追加の利点があります。より許容できる治療として、減量市場でOzempicを追い越す可能性があります。 「そして、3番目のホルモン、グルカゴンがあります」とクマールは言いました。 「逆説的に、それは実際に血糖を増加させますが、同時に体の細胞のエネルギーの消費を増加させ、体温を上げ、食欲を抑制します。」グルカゴンをミックスに追加することにより、GLP-1とGIPはそのグルコース増強効果を中和することになり、3つのホルモンすべての残りの機能性を協力して体重減少を促進します。 グルカゴンは構造がGLP-1およびGIPと類似しているため、薬物開発者は、3つの別々の受容体によって認識できる3つのホルモンすべての要素を組み込んだ単一のキメラペプチドを作成しました。レタトラジドと呼ばれるこの薬は、現在、元のGLP-1薬（6-15％）と比較して、さらに大きな達成可能な減量（最大24％）を示す臨床試験中です。 4番目のターゲットで減量ゴールドスタンダードに行く 「人々が撃ちようとしている目標は肥満手術です」とクマールは言いました。これは、胃のサイズを大幅に削減する外科的処置であり、最大30％の長期にわたる体重減少を達成できます。 「持続的な肥満と潜在的な致命的な関連状態を持つ個人にとって、それは必要だが侵襲的な治療になります。」 現在の注射可能な減量薬はまだそのゴールドスタンダードに達していないため、Tuftsの化学者は、30％の減量結果に合う可能性のある薬物の再設計に焦点を合わせています。 「重量制御カルテットを完成させるために、もう1つホルモンを持ち込みたいと思っていました」と、Kumar Labの大学院生で研究の主著者であるTristan Dinsmore氏は述べています。 「それはペプチドYY（Pyy）と呼ばれます。この分子は、食事を食べた後も腸によって分泌されます。その仕事は、食欲を減らし、胃から食物を空にするプロセスを遅くすることですが、GLP-1またはGIPとは異なるメカニズムを介して遅くすることです。 Pyyは、最初の3つよりも独立した構造的に無関係なホルモンのクラスからのものであるため、GLP-1、GIP、グルカゴンを模倣するキメラペプチドにその構造を混ぜ合わせました。代わりに、Tuftsチームは2つのペプチドセグメントにエンドツーエンドに参加し、新しい「テトラ機能性」臨床候補を作成することができました。 「現在の薬物の制限の1つは、おそらく人々が標的受容体を表現したり、対応するホルモンに反応するかを含む個々の変動は、多くの患者の望ましい減量の結果よりも少ないことにつながる可能性があることです」と、化学部の訪問学者を訪問するMartin Beinborn氏は述べています。 「4つの異なるホルモン受容体を同時に打つことで、より大きくより一貫した全体的な効果を達成するという目標に向けて、そのような変動を平均化する可能性を改善したいと考えています。」 「2番目の問題は、患者が現在利用可能なGLP-1関連の薬物を中止した後に体重を取り戻す傾向があることです」と、ライフスタイルの変化は理想的には薬物治療を補完するべきであると述べているBeinborn氏は述べています。この2つのアプローチは、目標体重の到達と維持をサポートするだけでなく、骨と筋肉量の維持にも役立ちます。…