MITの化学者が脳腫瘍の治療に期待できる真菌化合物を合成

MITの化学者らは、50年以上前に発見され、抗がん剤としての可能性を示したバーティシリンAとして知られる真菌化合物を初めて合成した。

この化合物は複雑な構造をしているため、原子が数個しか違わないにもかかわらず、関連する化合物よりも合成が困難でした。

マサチューセッツ工科大学（MIT）の化学教授、モハマド・モヴァサギ氏は「こうした微妙な構造変化が合成の課題をいかに大幅に増大させるかについて、私たちはよりよく理解している」と語る。 「現在、私たちは、分離されてから50年以上経った今、初めてそれらにアクセスできるだけでなく、多くの設計された変異体を作成できる技術を手に入れており、それによってさらなる詳細な研究が可能になります。」

ヒトのがん細胞を使った試験では、バーティシリン A の誘導体が、びまん性正中神経膠腫と呼ばれる一種の小児脳がんに対して特に有望であることが示されました。研究者らは、臨床使用の可能性を評価するにはさらに多くの試験が必要になるだろうと述べている。

モヴァサギ氏と、ダナ・ファーバーがん研究所/ボストン小児がん・血液疾患センターおよびハーバード大学医学部の医学准教授であるジュン・チー氏は、この研究の上級著者であり、この研究は本日Journal of the American Chemical Societyに掲載された。 Walker Knauss PhD ’24 がこの論文の筆頭著者です。ダナ・ファーバーの医薬品化学者および化学生物学者であるXiuqi Wang氏と、ダナ・ファーバー/ボストン小児がん・血液障害センターの小児神経腫瘍学プログラムの研究責任者であるマリエラ・フィルビン氏もこの研究の著者である。

研究者らが合成に成功すると、それを微調整してバーティシリン A 誘導体を生成することもできた。ダナ・ファーバーの研究者は次に、これらの化合物を数種類のびまん性正中神経膠腫 (DMG) に対してテストした。DMG は治療選択肢がほとんどない稀な脳腫瘍である。

研究者らは、これらの化合物の影響を最も受けやすいDMG細胞株は、EZHIPと呼ばれるタンパク質を高レベルで含む細胞株であることを発見した。 DNA のメチル化に役割を果たすこのタンパク質は、DMG の潜在的な薬剤標的として以前に同定されています。

「これらの化合物の潜在的な標的を特定することは、その作用機序をさらに理解する上で重要な役割を果たすでしょう。そしてさらに重要なことに、モヴァサギ研究室の化合物を最適化し、新しい治療法の開発に向けてより標的に特異的なものにするのに役立ちます」とQi氏は言う。

バーティシリン誘導体は、DNA メチル化を増加させる形で EZHIP と相互作用し、がん細胞をプログラムされた細胞死へと誘導すると考えられます。これらの細胞を殺すことに最も成功した化合物は、N-スルホニル化 (+)-11,11′-ジデオキシバーティシリン A と N-スルホニル化バーティシリン A でした。N-スルホニル化 (硫黄と酸素を含む官能基の付加) により、分子がより安定します。

「天然物自体は最も強力ではありませんが、天然物の合成のおかげで、これらの誘導体を作成し、研究できる段階に到達しました」とモヴァサーギ氏は言う。

ダナ・ファーバーのチームは現在、バーティシリン誘導体の作用機序のさらなる検証に取り組んでおり、小児脳腫瘍の動物モデルでの化合物の試験も開始したいと考えている。

「天然化合物は創薬にとって貴重な資源であり、私たちは化学、ケミカル生物学、がん生物学、患者ケアの専門知識を統合することで、これらの分子の治療可能性を十分に評価していきます。また、800を超えるがん細胞株で当社のリード分子のプロファイリングを行っており、他のがんにおけるそれらの機能をより広範に理解できるようになります」とQi氏は言う。

クナウス W、ワン X、フィルビン MG、チー J、モヴァッサギ M.
(+)-バーティシリン A の全合成と抗がん研究
J Am Chem Soc. 2025 年 12 月 2 日。土井: 10.1021/jacs.5c16112