コマル・ジャベリ医師、FACP
内分泌療法研究プログラム 室長
臨床ディレクター、早期医薬品開発サービス
メモリアル スローン ケタリングがんセンター
ニューヨーク州ニューヨーク州
事例の概要
- 52 歳の女性が、定期的なマンモグラフィー検査で左胸に腫瘤を指摘されました。
- マンモグラム/超音波検査では 1.9 cm の腫瘤が認められます。
- コア生検により、グレード 3 の浸潤性乳管癌 (IDC)、エストロゲン受容体 80%、プロゲステロン受容体 25%、HER2 が判明
- センチネルリンパ節生検ではIDC陰性
- PET-CT による遠隔転移陰性
- 生殖細胞系列検査で病原性多様体は陰性
- 彼女は左乳房切除術を受けた
- 腫瘍は2.1cm、グレード3のIDCでした
- 解剖学的段階: T2pN0M0/IIA
第 3 相 NATALEE 試験 (NCT03701334) におけるリボシクリブ (Kisqali) の安全性プロファイルはどのようなものでしたか?
ジャベリ: 好中球減少症は最も一般的な毒性です。全グレードの好中球減少症 [occurred in] 62% [of patients] 42% がグレード 3 の好中球減少症 [Table1]。これは 400 mg の用量での値であり、転移性疾患の場合の用量よりも低く、両方の割合がわずかに高くなります。関節痛など他の毒性も見られます [or] 吐き気もありますが、私が強調したい最も重要なものは好中球減少症とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼです [AST] およびアラニンアミノトランスフェラーゼ [ALT] これはクリニックでも発生する可能性があるので注意が必要です。全グレードのALT増加が19%、グレード3のALT増加が6%、AST増加が全グレードで16%、グレード3が4%でした。
アジュバントとしてのリボシクリブの薬物動態と有効性は、用量の減量によってどのような影響を受けますか?
彼らが欧州臨床腫瘍学会年次総会で発表した分析を行うまで、私たちは必ずしもそのことを知りませんでした。 [ESMO]少なくとも、用量を減らしても有効性は失われていないことが示されました。これは素晴らしいことであり、転移の設定と一致しており、これは我々が monarchE 試験で行ったこととも一致しています [NCT03155997] そしてアベマシクリブ [Verzenio]：150mgから始めて100mg、50mgまで続けても効果は維持されました。
ribociclib を使用すると、NATALEE データも取得できるようになりました。 400 mg から開始し、200 mg まで減らしても効果は維持されます [From the Data2]。しかし、これより用量を減らすことはできません。 NATALEE では 1 回の用量減量がありますが、転移の場合は 600 mg から開始するため 2 回の用量減量が許可されています。3 monarchE では用量を減らすこともでき、有効性は維持されます。4 少なくともある程度の安心感はあります。
タモキシフェンとリボシクリブを合わせて調べたところ、QTc延長率が高く、精神的な問題を抱えていて他の精神科薬を服用している場合、または吐き気止めを大量に服用していてQTc延長薬を服用している場合は、QTc延長率が高くなります。それをさらに複雑にします。ですから、安全のためには良いことだと思います。 [do not combine them in this setting]。
彼らは一部の患者に対してそうしたが、試験の書き方が原因で中止せざるを得なかった。 28日までに回復しなければ、始めることはできません [the next cycle]だからあなたは広告が消えます [treatment]。そのせいで辞めた患者もいた。もっと時間がかかることもあると見たことがあります。アベマシクリブでもそれを見てきました。 1週間や2週間で元に戻るわけではありません。場合によっては最長 4 ～ 6 週間かかる場合があります [AST/ALT] 下がる、そして最終的にはそうなるだろう。ただし、患者によってはもう少し時間がかかる場合があります。理由はわかりません。ほとんどの患者にとってそれは起こっていた [early]それでそれを特定できるでしょう。そこに注目して保持してください。用量を減らすか中止してください。用量を減らしなければ、肝機能検査は一度も受けられませんでした [LFTs] 降りてくる。
リボシクリブとアベマシクリブのいずれかの適応がある患者において、補助療法としてリボシクリブとアベマシクリブのどちらをどのように選択しますか?
選択肢はあると思います。表示されたデータ、表示された安全性プロファイル、および患者が持つであろうベースラインの併存疾患に基づいてそれらを使用することになります。そして良いニュースは、あなたには…切り替えるオプションがあるということです。 [such as] 一方の薬物には耐性がないが、もう一方の薬物にはよく耐性がある場合。重度の好中球減少症を患っていた人…用量を減らしたにもかかわらずリボシクリブを使用した人、またはLFTの問題を抱えていた人には、アベマシクリブを投与できます。または、アベマシクリブの投与を開始したときに下痢に苦しんでいる人がいる場合は、リボシクリブに切り替えることができます。
リボシクリブの有効期間は 3 年間です。アベマシクリブの有効期間は2年間です。そのことを心に留めておかなければなりません。リボシクリブの転移設定における用量は、アジュバント設定における用量とは異なります。リボシクリブの用量は、初期段階では 400 mg ですが、転移性環境では 600 mg です。3 肝毒性は次のとおりです。 [over] 30% [in the metastatic setting];それはまだそこにあります [in the adjuvant setting] しかしそれより少ない。 [Abemaciclib] 下痢しますが、2年です。 [Ribociclib] 好中球減少症がさらに増える、おそらくLFT [elevation]3年間飲み続けていますが、下痢はしません。そうした話し合いを患者と行うことになるでしょうし、そこで選択を迫られる人もいるかもしれません。良いニュースは、私たちがすべての人に提供できるものがあるということですが、それはあなたが考えているようなものです。
monarchE においてアベマシクリブの用量を減量した患者の割合は何パーセントですか?
用量の減量で見られる効果は開始用量に影響しますか?
薬物動態は人それぞれ異なるため、本来なら十分に耐えられるであろう誰かから利益を奪いたくありません。投与を開始するのではなく、用量を減らしても問題ありません [lower] そして、誰もがより低い線量を摂取すべきであると仮定しているだけです。このため、FDA はプロジェクト オプティマスに取り組んでいます。今、彼らは義務付けています [investigators] 2 回の用量を研究し、より低い用量を検討して、最大許容用量を使用する必要がないことを確認します。しかし、これが私たちが研究した方法であるため、私たちはそれを知りません。転移の場合、NATALEE が 400 mg で投与したため、全員に 400 mg を投与するわけではありません。すべての患者が用量の減量を必要とするわけではないため、私はまだ 600 mg を服用しています。
私がその例外を認める唯一の患者は、高齢の患者です…。定義できます 年上の 人によって感じ方は異なりますが、高齢の患者集団では毒性の重症度やグレードがはるかに高く、そこが最も苦戦しており、服薬遵守が最も悪い場所であることがわかっています。ですから、低用量から始めても問題ありません。私はまだそれで遊んで、彼らがそれに耐えて問題がなければ、より多くの用量を与えるかどうかを確認しますが、その場合はより慎重になるでしょう。若い患者の場合、私は常に推奨用量から開始し、必要に応じて用量を減らします。
NATALEE におけるリボシクリブの用量と投与期間はどのように決定されましたか?
どのようにしてより長く行うべきか、あるいはより低い用量で行うべきかについていくつかのアイデアがありました。彼らはAMALEEのより低い用量に注目した [NCT03822468] 転移の設定では、400 mg と 600 mg を比較し、有効性のエンドポイントは満たさなかったものの、毒性のエンドポイントは満たしていました。7 それが彼らが 400 mg を選択した理由であり、それはいくつかの良い論理でした。 3 年というのは、もっと長く与えたほうがより良い効果が得られるのではないかという恣意的な議論でした。 PALLAS裁判はなぜ行われたのか [NCT02513394] 2年やるけどPENELOPE-B [NCT01864746] 1年やった [of palbociclib (Ibrance)]?私たちは時々このような恣意的な決定を下すことがあります。
monarchE における abemaciclib の安全性プロファイルを詳しく説明していただけますか?
最も一般的なのは下痢です。患者の 84% が何らかの下痢を患っていました8。グレード 3 の下痢は約 10% でした。若干の疲労と関節痛が見られました。好中球減少症は、パルボシクリブやリボシクリブで観察されたものと比較して、アベマシクリブでは低いです。静脈血栓塞栓症の発生率がわずかに高いことがわかり、タモキシフェンを投与されている患者ではさらにその傾向が高くなります。これは、monarchE がタモキシフェンの使用を許可しており、これらの患者はタモキシフェンのリスクとアベマシクリブのリスクにより血栓が発生するリスクが高いためです。与えることはできますが、 [tamoxifen]必ずそれに注意してください。
abemaciclib の中止率は 19% でした。6 ここでは ILD がわずかに高く、monarchE 試験では 3.3% が報告されているため、CDK4/6 阻害剤による肺炎を忘れることはできず、そのことも念頭に置く必要があります。
2 つの薬剤についての実際的な考慮事項を要約していただけますか?
アベマシクリブには、50 mg、100 mg、150 mg の 3 種類の錠剤強度があります。9 200 mg 錠は使用しません。リボシクリブの 200 mg 錠剤をご用意しております。 abemaciclib の場合は 1 日 2 回 150 mg から開始し、ribociclib の場合は 200 mg 錠 2 錠で 400 mg から開始します。3 レトロゾールが含まれたパックが付いているので便利です。 monarchE では 2 回の用量削減、NATALEE では 1 回の用量削減があります。
参考文献
1. Slamon D、Lipatov O、Nowecki Z、他。早期乳がんに対するリボシクリブと内分泌療法の併用。 N 英語 J 医学。 2024;390(12):1080-1091。土井:10.1056/NEJMoa2305488
2. Barrios CH、Harbeck N、Hortobagyi GN、他。 NATALEE 最新情報: HR+/HER2-早期乳がん (EBC) 患者 (pts) におけるリボシクリブ (RIB) + 非ステロイド性アロマターゼ阻害剤 (NSAI) の安全性と治療期間 (tx)。 アン・オンコル。 2024;9(suppl 4):1-25。 doi:10.1016/esmoop/esmoop103096
3.キスカリ。処方情報。ノバルティス; 2024。2024 年 11 月 7 日にアクセス。https://tinyurl.com/2x32tzaw
4. Goetz MP、Cicin I、Testa L、他。高リスク早期乳がん患者に対するアベマシクリブのアジュバント有効性に対する用量減量の影響：monarchE 研究の分析。 NPJ 乳がん。 2024;10(1):34。土井:10.1038/s41523-024-00639-1
5. ファッシング PA、ストロヤコフスキー D、ヤードリー D、他。 HR+/HER2- 早期乳がん (EBC) 患者 (Pts) におけるアジュバント リボシクリブ (RIB) と非ステロイド性アロマターゼ阻害剤 (NSAI) の併用：NATALEE 試験の 4 年間の結果。 アン・オンコル。 2024;35(suppl 2):1-72。土井:10.1016/annonc/annonc1623
6. ルーゴ HS、オショーネシー J、ボイル F、他。高リスク早期乳がんに対する内分泌療法と併用したアジュバントアベマシクリブ：monarchE試験の安全性と患者報告の結果。 アン・オンコル。 2022;33(6):616-627。土井:10.1016/j.annonc.2022.03.006
7. Cardoso F、Jacot W、Küemmel S、他。 HR+/HER2-進行乳がん患者における第一選択リボシクリブの開始用量600 mgと400 mgを評価したAMALEE試験の主要な有効性と安全性の結果。 がん研究所 2023;83(補足 5):PD17-12。土井:10.1158/1538-7445.SABCS22-PD17-12
8. オショーネシー J、ラストギ P、ハーベック N、他。アジュバントアベマシクリブと内分泌療法（ET）の併用：monarchE からの最新の結果。 アン・オンコル。 2021;32(12):P1646-1649。土井:10.1016/j.annonc.2021.09.012
9. ヴェルゼニオ。処方情報。イーライリリー; 2021. 2024年11月7日にアクセス。
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2024-12-22 20:07:00