慢性腎臓病は一般的な健康問題であり、世界中で約 12% の人々が罹患していると推定されており、その多くは自分の状態に気づいていません (コレシュ、2017; 米国保健福祉省および疾病管理予防センター（ジョージア州アトランタ）、2023 年）。腎機能が徐々に失われると、過剰な体液と代謝性老廃物が蓄積します。臨床症状には、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症、栄養失調、その他の代謝不均衡の中でもインスリン抵抗性が含まれます (セラーノら、2023）。これらを総合すると、慢性腎不全に関連する罹患率と死亡率の増加につながります（ビクボフら、2020）。糖尿病、高血圧、加齢、肥満、BMIの増加は、糸球体症や慢性腎臓病の主要な危険因子です（アリザデ他、2019; ベルトゥーら、2013; ボネットら、2001; コレシュ、2017; スーら、2006; ムーアヘッドら、1982; 坪井ほか、2013）。注目すべきことに、原発性腎疾患を有し、かつ肥満である患者の転帰は悪化します（ベルトゥーら、2013）、腎移植後、BMI が増加した患者は有害な転帰のリスクが高くなります（カランら、2014）、BMIが増加するにつれてリスクが増加します（スーら、2006）。食事による脂肪摂取と腎臓病との関連性から、脂肪と腎臓の関係についての関心が高まっています。つまり、体脂肪の蓄積は腎機能にどのような影響を与えるのでしょうか?
慢性腎臓病患者の有足細胞には、過剰な脂肪を蓄える脂肪滴が含まれています（ハーマン・エーデルシュタインほか、2014; キンメルシュティールとウィルソン、1936 年）。これらは、ミトコンドリアおよびエンドサイトーシスを破壊することによって脂肪毒性を引き起こします (ルボジェムスカほか、2021）、腎臓の濾過構造にとって重要なプロセス（ワン他、2021）。 HFDを使用したラットおよびマウスの研究では、動物が肥満、糖尿病（インスリン恒常性の変化）、および機能的欠損（アルブミン尿、BUNおよびクレアチニンの血中蓄積、腎障害の尿中バイオマーカーの増加）および構造的欠損（糸球体肥大および限局性分節糸球体硬化症を伴う糸球体症、線維症）を特徴とする腎障害を患っていることが繰り返し示されています（アルタニシアン他、2008; ハ他、2022; ジャン他、2005; 桑原ほか、2016; ルー他、2003; ランジェル他、2019; ルッジェーロほか、2011; サンチェス・ナバロ 他、2021; サン他、2020; ゼトら、2016; ファン デル ハイデン 他、2015）。慢性腎臓病患者と同様に、HFD ラットおよびマウスの腎臓でも脂肪滴が観察されています (デジら、2009; ジャン他、2005; サン他、2020; ファン デル ハイデン 他、2015)、酸化ストレス、腎炎症、ER ストレス、ミトコンドリア動態の破壊、腎臓の細胞におけるオートファジー – リソソーム経路の障害などの細胞システムの機能不全と関連しています (カイら、2024; ハ他、2022; 桑原ほか、2016; リーら、2016b; ルー他、2003; ランジェル他、2019; ルッジェーロほか、2011; サンチェス・ナバロ 他、2021; サン他、2020; ゼトら、2016; ファン デル ハイデン 他、2015）。総合すると、これらは局所的変化と全身的変化の両方が関与していることを示しています (デジら、2009）。しかし、過剰な脂肪摂取が腎機能に及ぼす病原性の影響を支配する経路についての理解や、この知識を活用して効果的な治療法を開発する方法については、まだ不完全なままです。
最近、HFDモデルが登場しました。 ショウジョウバエ ハエ腎細胞において脂肪毒性、すなわち脂肪滴の蓄積を示した(ルボジェムスカほか、2021）。腎細胞は、遺伝学、分子経路、機能など、ヒト有足細胞と多くの特徴を共有しています (ウィーバーズら、2009; Zhang 他、2013a; Zhang 他、2013b）。どちらの細胞タイプにも、基底膜と連携して機能するスリット隔膜として知られる高度に特殊化された濾過構造が含まれています。ハエのラクナチャネルは、哺乳類のボーマン嚢の泌尿器腔に似ています。そして、有足細胞の機能にとって重要なタンパク質の多くは、腎細胞の機能にも同様に必須です（ファン・デ・リームプットら、2022; ワン他、2021; ウィーバーズら、2009; Zhuang 他、2009）。実際、ハエの in vivo 腎細胞モデルは、単遺伝子性ネフローゼ症候群やステロイド抵抗性ネフローゼ症候群 (SRNS) などのさまざまなヒト腎臓疾患の研究に使用され、成功しています (アシュラフ他、2013; ビアジンスカら、2022; フーら、2017; ジー他、2015; ジー他、2013; ゴンサルベスら、2018; ヘルムレら、2018; ヘルムレら、2017; ミロサヴリェヴィッチら、2022; オーデンタールら、2023; ポールほか、2023; 趙ほか、2019; 朱他、2017）。 HFDを用いた最近の研究 ショウジョウバエ このモデルは、慢性腎臓病で観察される異所性脂肪滴と細胞機能不全を再現し、脂肪由来トリグリセリドリパーゼがHFD条件下で腎細胞のエンドサイトーシスを保護することを発見しました(ルボジェムスカほか、2021）。ここではHFDを使用しました キイロショウジョウバエ 慢性腎臓病における脂肪腎軸の役割と要因を調査するために慢性腎臓病のモデルを作成し、Upd 活性化 JAK-STAT シグナル伝達が重要な要素であることを特定しました。
#JAKSTAT経路の活性化により慢性腎臓病のショウジョウバエ高脂肪食モデルにおける腎細胞機能が損なわれる