PATINA試験は、導入化学療法後に疾患コントロールを達成したホルモン受容体陽性HER2陽性進行乳がん患者を対象に、維持抗HER2療法および内分泌療法にパルボシクリブを組み込む有効性と安全性を評価するために設計された。この試験では、HER2 およびエストロゲン受容体シグナル伝達と並行して CDK4/6 経路を標的とすることにより、このアプローチが第一選択の設定で無増悪生存期間を有意義に延長できるかどうかを判断しようとしました。
背景
ホルモン受容体陽性、HER2 陽性の転移性乳がんは生物学的に異なるサブグループであり、すべての HER2 陽性乳がんの半分以上を占めます。標準的な第一選択治療は、二重HER2遮断薬（最も一般的にはトラスツズマブとペルツズマブ）を組み合わせた導入化学療法と、それに続く内分泌療法を伴う維持HER2標的療法で構成されます。 HER2 指向性薬剤の大きな進歩にも関わらず、最終的には耐性が発生し、長期的な疾患制御が依然として臨床上の課題となっています。
前臨床およびトランスレーショナル研究では、HER2 シグナル伝達、エストロゲン受容体経路、およびサイクリン D-CDK4/6 軸の間の顕著なクロストークが実証されており、持続的な CDK4/6 活性が内分泌療法と HER2 標的療法の両方に対する耐性のメカニズムとして関与していることが示唆されています。初期段階の臨床研究では、CDK4/6 阻害と HER2 標的療法および内分泌療法を組み合わせることが実現可能であり、効果がある可能性があることが示唆されました。
第3相PATINA試験は、標準的な維持療法にCDK4/6阻害剤パルボシクリブを追加することで、導入化学療法後に進行が見られなかったホルモン受容体陽性HER2陽性進行乳がん患者の疾患制御を延長できるかどうかを判定することを目的として設計された。
メソッド
PATINAは、組織学的にホルモン受容体陽性かつHER2陽性の進行性または転移性乳がんが確認された成人を対象とした無作為化非盲検第3相試験であった。適格な患者は、疾患進行の証拠なしにトラスツズマブベースの導入化学療法を4～8サイクル完了しており、導入療法完了後12週間以内に登録された。
重要なのは、PATINA試験では、ベースライン時に無症候性の中枢神経系（CNS）転移を有する患者の包含を許可し、現代の臨床実践を反映し、研究対象集団の外的妥当性を高めたことである。
ホルモン受容体陽性は免疫組織化学による核染色が 1% 以上と定義され、HER2 陽性は局所的に評価された免疫組織化学スコア 3+ または in situ ハイブリダイゼーションによる遺伝子増幅と定義されました。無症候性の中枢神経系転移のある患者が対象となった。主要評価項目は、研究者が評価した無増悪生存期間でした。副次評価項目には、確認された客観的反応、臨床的利益、全生存期間、安全性が含まれていました。
研究デザイン
2017年6月から2021年7月までに、8カ国の123施設で518人の患者が登録され、パルボシクリブを併用するか否かの維持抗HER2療法および内分泌療法を受ける群に1:1の比率で無作為に割り付けられた。ランダム化は以下に対する回答によって層別化されました。
- 導入療法（完全寛解または部分寛解 vs 安定した疾患）
- 以前の術前補助療法または補助抗HER2療法、
- 内分泌療法の種類
- 単一の HER2 阻害剤と二重の HER2 阻害剤の使用。
結果
合計261人の患者がパルボシクリブ群に割り当てられ、257人が標準治療群に割り当てられた。ベースライン特性はバランスが取れていました。年齢中央値は53.4歳、患者の99.4％が女性、61.8％が閉経後であった。新規転移性疾患は患者の 54.4% に存在しました。導入療法の終了時点で、患者の 70.1% が完全または部分奏効を達成し、29.3% の疾患が安定しました。二重HER2遮断薬が94.0％の患者に使用され、90.7％が内分泌療法としてアロマターゼ阻害剤を受けた。
無作為化により確認された客観的反応は、パルボシクリブ投与群の32.9%で発生したのに対し、標準治療群では24.8%でした。奏効が確認された期間の中央値は、パルボシクリブ群で44.9カ月、標準治療群で30.8カ月でした。臨床効果はパルボシクリブ群の患者の88.9％で認められたのに対し、対照群では80.9％でした。データカットオフ時点で死亡者は123名（パルボシクリブ群で60名、標準治療群で63名）で、全生存期間のハザード比は0.86（95％CI、0.61～1.23）となった。最終的な全生存期間解析は、247 名の死亡後に計画されています。
PATINA 試験からの CNS 結果は、Otto Metzger によって発表されました。 2025 年サンアントニオ乳がんシンポジウム。ベースライン時にCNS転移のない患者において、抗HER2療法および内分泌療法にパルボシクリブを追加すると、標準療法単独と比較してCNS進行または死亡の累積発生率が有意に低かった。
12か月時点でのCNS進行または死亡の累積リスクは、パルボシクリブ群で4.6％（95％CI、2.5～7.9）であったのに対し、対照群では6.9％（95％CI、4.0～10.8）でした。この分離は時間の経過とともに増加し、対応するリスクは 24 か月で 9.7% 対 15.7%、36 か月で 13.0% 対 19.2% となり、パルボシクリブが有利になりました (グレイの検定 P=0.0378)。
全体として、CNS 進行はパルボシクリブ投与群の患者の 12.8% (95% CI、8.9 ～ 17.6) で発生したのに対し、標準治療群の患者では 19.0% (95% CI、14.3 ～ 24.4) で発生しました。これらの所見は、パルボシクリブベースの維持療法が、当初は脳転移のなかった患者におけるCNS転移の発生率の低下と発症の遅延と関連していることを示している。 CNS特異的エンドポイントは探索的であり、この試験は正式なCNS有効性比較を目的としたものではなかったが、観察された効果の一貫性と持続性は、HER2、エストロゲン受容体シグナル伝達、CDK4/6の同時阻害が、ホルモン受容体陽性HER2陽性転移性乳がんにおけるCNS疾患の遅延または予防に役割を果たしている可能性を示唆しており、この仮説は前向き検証を正当化するものである。
維持抗HER2療法および内分泌療法にパルボシクリブを追加すると、臨床的に意味のある統計的に有意な無増悪生存期間の改善がもたらされ、疾患コントロールの中央値が15か月以上延長されました。導入療法中に進行が見られた患者は除外されたため、この利点は有利な生物学的要素が豊富な集団で達成されました。
毒性はパルボシクリブで増加しましたが、これは主に血液学的有害事象によって引き起こされました。
- グレード3の有害事象はパルボシクリブ群の患者の79.7％で発生したのに対し、標準治療群では30.6％であった。
- グレード 4 のイベントはそれぞれ 10.0% と 3.6% で発生しました。
- パルボシクリブ投与を受けた患者の60.5%でグレード3または4の好中球減少症が報告され、2人の患者で発熱性好中球減少症が発生した。
- 患者の57.7％でパルボシクリブの減量が必要となり、有害事象による治療中止は18.0％で発生した。
結論
New England Journal of Medicineに掲載されたこの第3相PATINA試験では、維持抗HER2療法および内分泌療法にパルボシクリブを追加することで、導入化学療法後に進行しなかったホルモン受容体陽性HER2陽性進行乳がん患者の無増悪生存期間が大幅に改善された。
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2026-02-10 18:25:00