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ヒト免疫不全ウイルス (HIV) がエイズの原因として発見されてから 40 年が経過し、病原体を効果的に制御する治療法は存在しますが、治療法はまだありません。 このウイルスは、特定の免疫細胞に感染し、自身の遺伝物質を増殖および複製するためにその遺伝プログラムをハイジャックします。 感染した細胞は、最終的に破壊されるまで次世代のウイルスを生成します。 エイズによる免疫不全症状は、通常はウイルスや他の病原体と戦う免疫細胞の大量喪失によって生じます。
宿主細胞の資源を利用するために、HIV はその遺伝物質を細胞防御線を通って細胞核に密かに持ち込まなければなりません。 しかし、核は厳重に守られている。 その核膜は、不要なタンパク質や有害なウイルスが核に侵入したり、高分子が制御不能に脱出したりするのを防ぎます。 しかし、バリアが密閉されていないため、選択されたタンパク質が通過する可能性があります。
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核膜内の数千の小さな核孔が通路を提供します。 これらの輸送プロセスは、有効な分子「パスコード」で貨物を捕捉し、核孔チャネルを通じて輸送する分子輸送体であるインポーチンとエクスポーターの助けを借りてこれらの輸送プロセスを制御します。 「スマート」な材料は、これらの細孔を自然界で最も効率的な選別および輸送機械の 1 つに変えます。
核孔内での「スマート」な選別
FG 相と呼ばれるこの「スマート」材料はゼリー状で、ほとんどの高分子を透過できません。 それは核孔チャネルを満たしてブロックします。 ただし、インポーティンとエクスポーティンは、その表面が FG フェーズを滑るように最適化されているため、通過できます。
FG フェーズにおけるセルの境界制御は、ミリ秒以内という非常に高速に行われます。 同様に、その輸送能力も膨大です。1 つの核孔は、そのチャネルを通じて毎秒最大 1,000 個のトランスポーターを輸送できます。 これほど交通密度が高くても、核孔の障壁は無傷のままであり、不要な国境通過を抑制し続けています。 しかし、HIV はこの制御を覆します。 「HIV はそのゲノムをキャプシドにパッケージ化します。 最近の証拠は、ゲノムが核に到達するまで、したがって核孔を通過するときもキャプシド内にとどまることを示唆しています。 しかし、サイズの問題があります」とMITのトーマス・シュワルツ氏は説明します。
中央の細孔チャネルの幅は 40 ～ 60 ナノメートルです。 カプシドの幅は約 60 ナノメートルで、細孔を通り抜けることができます。 ただし、通常の細胞貨物は、少なくともさらに 10 ナノメートル追加されるトランスポーター層で覆われています。 その場合、HIV カプシドの幅は 70 ナノメートルになり、核孔としては大きすぎます。 「それにもかかわらず、極低温電子断層撮影法は、HIV カプシドが核孔に入り込むことを示しました。 しかし、これがどのようにして起こるのかは、HIV感染症においてこれまでのところ謎でした」とマックス・プランク所長のゲルリッヒ氏は言う。
分子輸送体としてカモフラージュする
彼はシュワルツ氏とともに、ウイルスがそのサイズの問題をどのように克服するか、つまり高度な分子適応によってどのように克服するかを発見した。 「HIV カプシドは、インポーチンのような表面を持つトランスポーターに進化しました。 このようにして、核孔の FG 段階を滑り抜けることができます。 したがって、HIV カプシドはトランスポーターを助けずに核孔に入り、ウイルスが細胞核に侵入するのを防ぐ保護機構を迂回することができます」と生化学者は説明する。
彼のチームは実験室で FG フェーズを再現することに成功しました。 「顕微鏡下では、FG相はマイクロメートルサイズの球体として見え、正常なタンパク質は完全に排除されていますが、HIVキャプシドとその封入内容物は事実上吸い込まれています」と、この研究の筆頭著者の1人であるLiran Fu氏は報告している。 「同様に、カプシドは核孔チャネルに吸い込まれます。 これは、すべての細胞トランスポーターが除去された後でも起こります。」
ある点で、HIV カプシドは、以前に研究されている核孔を通過するトランスポーターとは根本的に異なります。HIV カプシドは積荷を完全にカプセル化するため、ゲノムのペイロードを細胞質の抗ウイルスセンサーから隠します。 このトリックを利用すると、ウイルスの遺伝物質は、認識されたり破壊されたりすることなく、細胞のウイルス防御システムを通って密輸される可能性があります。 「これにより、これはインポーチンやエクスポーチンと並ぶ別のクラスの分子トランスポーターになります」とゲルリッヒ氏は強調します。 カプシドがどこでどのように分解して内容物を放出するかなど、まだ多くの未解決の疑問が残っています。 しかし、カプシドがインポーチンのような輸送体であるという観察は、いつかより良いエイズ治療に利用されるかもしれません。
参考文献: Fu L、Weiskopf EN、Akkermans O、他。 HIV-1 キャプシドは、輸送受容体と同様に核孔の FG 期に入ります。 自然。 2024.土井: 10.1038/s41586-023-06966-w
この記事は下記より転載させていただきました 材料。 注: 資料は長さや内容が編集されている場合があります。 詳細については、引用元に問い合わせてください。
1706200127
#HIV #はその遺伝物質を細胞核に密輸します
2024-01-25 16:12:54