最も有望な治療法の 1 つは、ウイルスの遺伝物質をヒト宿主ゲノムに組み込む役割にちなんで名付けられたタンパク質であるインテグラーゼの機能を損なうことによって HIV の複製を妨害することです。しかし、科学者たちは最近、インテグラーゼが単なる統合以上の働きをすることに気づきました。 HIV の複製サイクルの後半で、インテグラーゼはウイルス RNA と相互作用して、ウイルスの拡散と新しい細胞への感染を助けます。
最初に DNA、次に RNA でこれら 2 つの異なる役割を担うには、インテグラーゼのタンパク質構造を変更する必要があります。ソーク研究所の研究者らは最近、これらの重要な構造変化を初めて捉え、両方の役割を持つインテグラーゼの新しい 3D モデルを作成しました。現在、科学者はインテグラーゼの形態と機能の間の点を結び付けて、インテグラーゼの異なる機能を損ない、ひいては HIV とともに生きる人々の治療を改善できる化合物の開発を開始できるようになりました。
新しい研究は、 ネイチャーコミュニケーションズ 2025 年 10 月 24 日に設立され、国立衛生研究所からの連邦研究資金と民間慈善活動の両方によって資金提供されました。
「私たちが長年研究してきたこれらのインテグラーゼタンパク質が、RNAと相互作用するなど、予期せぬ機能を発揮することを今発見したところです」と上級著者は述べています。 ドミトリー・リュムキス博士准教授であり、ソーク大学のハースト財団開発委員長の保持者。 「インテグラーゼがどのようにRNAと相互作用するかを解明することは、この新しい役割をより深く理解し、新規でより効果的なHIV治療薬の設計に役立つでしょう。」
新しいインテグラーゼ標的薬への道を開く
ウイルスが細胞に感染すると、ウイルスはその遺伝物質 (DNA または RNA) を宿主ゲノムに挿入し、細胞の機構を乗っ取ってウイルスをさらに生産します。従来の RNA ウイルスは、細胞が DNA を複製するように設計されているため、独自の RNA 複製ツールを持ち込む必要がありました。しかし、HIV はレトロウイルスであり、RNA から DNA をリバースエンジニアリングできることを意味します。細胞に感染すると、ウイルスはその RNA を使用して相補的なウイルス DNA を作成し、それを細胞自身のゲノムに挿入します。そこから、細胞は HIV 工場となり、新しいウイルス RNA が大量に生産され、パッケージ化されて送り出され、より多くの細胞に感染します。
インテグラーゼはウイルス複製サイクルの特徴である DNA 挿入プロセスを実行し、このタンパク質をドルテグラビルのような HIV-1 治療薬の明らかな標的にします。しかし、HIV-1 は急速に進化し、薬剤耐性が発生する傾向があります。 2023年、リュムキスは発見した インテグラーゼがドルテグラビルを回避するためにその構造をどのように適応させるか。
薬剤耐性のメカニズムを研究することは、HIV-1 の急速な進化に対処する 1 つの方法です。もう 1 つの方法は、新しいプロセスをターゲットとした新薬を開発することです。将来の薬剤は、DNA挿入中にインテグラーゼを標的にするのではなく、最近発見されたインテグラーゼの2番目の役割、つまり細胞から出た新生ウイルスにパッケージングされる際に新たに生成されたウイルスRNAと相互作用する際にインテグラーゼを標的にする可能性がある。
2 つの異なる構造がインテグラーゼの驚くべき柔軟性を明らかにする
「HIV複製の後期段階でインテグラーゼが何をしているのかについては、ほとんどわかっていません」と共筆著者であり、リュムキス研究室の博士研究員であるタオ・ジン博士は言う。 「この神秘的な時期に、私たちが極低温電子顕微鏡を使用してインテグラーゼの構造を発見したことは、HIV 研究にとって重要な一歩です。」
クライオ電子顕微鏡を使用すると、研究者は自然界で発生するタンパク質の 3D 構造を観察することができます。建物の構造がその機能に影響を与えるのと同じように (映画館とレストランのレイアウトを思い浮かべてください)、タンパク質の構造もその機能に影響を与えます。タンパク質の構造設計図があれば、科学者はタンパク質がどのように機能するかを想像し、その構造に適合してタンパク質を強化または阻害する化合物を想像し始めることができます。
研究者らは、極低温電子顕微鏡を使用して 2 つの異なるインテグラーゼ構造を収集しました。1) ウイルス DNA を宿主細胞のゲノムに組み込む形態、2) HIV 複製プロセスの後半で新たに生成されるウイルス RNA と相互作用すると思われる形態です。
まず、彼らはインテグラーゼが「インタソーム」（タンパク質とウイルス DNA の特別な集合体）を形成する際の構造を決定しました。 ここ 左に。このインタソーム型では、インテグラーゼは 4 つの同一の 4 つの部分からなる複合体で構成されており、これらが結合して 1 つの 16 部分からなる複合体を形成します。この巨大な構造はウイルス DNA を取り囲み、宿主ゲノムとの統合を促進するためにウイルス DNA を所定の位置に保持します。
インテグラーゼは適応性の高いタンパク質であり、16 部分からなる複合体を構築した後、4 部分からなる複合体に分解することができます。 Lyumkis 氏は、この柔軟性は驚くべきものであり、構造変化の一部は微妙ではあるものの、医薬品開発プロセスに大きな違いをもたらす可能性があると述べています。
「私たちは、HIV複製におけるこれらの重要な段階において、インテグラーゼの構造の最初の青写真を作成しました」と、共同筆頭著者でリュムキス研究室のポスドク研究員であるゼリン・シャン博士は語る。 「これらの設計図を使用して、この構造に適合し、破壊的な HIV-1 の侵入と複製のプロセスを破壊する新薬を設計できるようになりました。」
他の著者には、Avik Biswas、Zeyuan Zhang、Gennavieve Gray、Hye Jeong Shin、Bo Zhou、Dario Passos、Timothy S. Strutzenberg、Sriram Aiyer、Leonardo Andrade、および Salk の Yuxuan Zhang が含まれます。コロラド大学医学部のトゥン・ディン氏とマムカ・クヴァラツヘリア氏。ダナ・ファーバーがん研究所およびハーバード大学医学部のスイン・ジャン氏とアラン・エンゲルマン氏。ダナ・ファーバーがん研究所のジュリエット・グリーンウッド氏とジェン・リー氏。国立糖尿病・消化器疾患研究所のミン・リー氏とロバート・クレイギー氏。
この研究は、国立衛生研究所 (U01 AI136680、R01 AI146017、U54 AI170855、R01 AI184419、R37 AI039394、U54 AI170791、NIDDD の学内プログラム、NCI CCSG P30 CA014195、R01) の支援を受けました。 GM151305、GM148049-03、P41 GM103311、S10OD032467)、マーガレット T. モリス財団、ハースト財団、ソーク パイオニア フェローシップ、およびエリック アンド ウェンディ シュミット財団。
DOI: 10.1038/s41467-025-64479-8
関連項目:
1761430239
#HIV #の形状変化タンパク質がよりスマートな医薬品設計の手がかりを明らかにする方法
2025-10-25 21:45:00