研究者らは、 FOXJ3 遺伝子は「マスタースイッチ」の障害として機能し、脳の層の構築方法を混乱させ、薬剤耐性てんかんの主な原因であるFCDを引き起こします。研究により、その方法が明らかになりました FOXJ3 PTEN-mTORシグナル伝達経路を調節することにより、脳の発達中の脳皮質層の形成を制御します。
PTEN-mTOR シグナル伝達経路は、細胞の成長、増殖、代謝、生存の重要な制御システムとして機能します。このシステムが機能不全に陥ると、FCD、結節性硬化症複合体、神経線維腫症などの多くの神経障害を引き起こします。の発見 FOXJ3ある これらの「mTOR 経路疾患」（mTORpathies）の新たな原因としての転写因子（遺伝子活性を調節するタンパク質）は、てんかんや皮質奇形の生物学的起源についての新たな洞察と、新たな治療法の可能性をもたらします。
この研究は、台湾の台北退役軍人総病院のてんかん部門で薬剤耐性てんかんとFCDを患う家族のYo-Tsen Liu博士による遺伝子診断から始まりました。この発見に触発された研究チームは、台湾のNYCUの研究者が主導し、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）の臨床医や遺伝学者、ベルギーのパートナーと緊密に連携して、ヒト遺伝学と高度な発達神経科学を組み合わせている。研究チームは、遺伝性局所てんかんを持つ家系をマウスおよび単細胞解析と並行して研究することにより、どのようにして起こるのかを明らかにした。 FOXJ3 突然変異は、脳の発達初期に脳細胞が正しい位置に移動し、適切な役割を果たす方法を混乱させます。
限局性皮質異形成は、薬が効かないてんかんの最も一般的な原因の 1 つですが、多くの患者では根本的な原因が不明のままです。私たちの研究結果は、FOXJ3 が脳の発達異常とてんかんとの間の重要な遺伝的および分子的関連性であることを特定しました。」
Jin-Wu Tsai 博士、担当著者兼ニューヨーク大学特別教授
皮質層形成のための転写スイッチ
脳の正常な発達中、ニューロンは正確な裏返しの順序で生成され、大脳皮質の 6 つの層を形成します。この研究は、FOXJ3が皮質形成の初期段階の神経前駆細胞（ニューロンを生成する細胞）で非常に活性が高く、重要な発達移行期に低下することを示している。 FOXJ3 機能が障害されると、ニューロンは適切に移動できなくなり、間違った皮質層に到達します。
研究者らは、てんかんや皮質奇形に強く関与しているmTOR経路のよく知られた抑制因子であるPTENを、FOXJ3が直接調節していることを機構的に実証した。疾患に関連するFOXJ3変異体はPTENを活性化できず、過剰なmTORシグナル伝達と、FCD患者の脳組織に見られる顕著な特徴である異常な形状のニューロンの肥大を引き起こします。
重要なことに、PTEN活性の回復は、実験モデルにおける皮質欠損を救済するのに十分であり、FOXJ3-PTEN軸が皮質発達の中心経路であることを特定した。
臨床効果をもたらす世界的なコラボレーション
この研究は、大陸を越えた基礎科学者と臨床医の間の緊密なパートナーシップを反映しており、台湾と英国の患者遺伝学と動物および単細胞システムの機構研究を統合しています。
「FCD II 型は、MRI スキャンが正常に見える患者であっても、依然として薬剤耐性てんかんの最も一般的な原因です。さまざまな民族グループにわたるてんかん発症における FOXJ3 の役割を確立するには、Genomics England と UCL 神経研究所からの協力的な支援が不可欠でした」と共著者であり、台湾の台北退役軍人総合病院神経研究所てんかん科部長の Yo-Tsen Liu 博士は述べています。
より広範な意義
この発見は、てんかんの新たな遺伝的原因を特定するだけでなく、遺伝子がどのような脳細胞になり、発達中にどこへ行くのかを制御する方法についての基本的な理解を前進させます。臨床的には、この研究は局所性てんかん患者、特に脳のMRIが正常な患者の遺伝子診断を改善し、mTOR経路を標的とした将来の精密治療の指針となる可能性がある。
てんかんは世界中で 5,000 万人以上の人々に影響を与えており、そのかなりの割合が現在の治療法に耐性があるため、その発生および遺伝的ルーツを解明することは重要な社会的意義をもたらします。
「個人のてんかんの根底にある特定の遺伝的メカニズムの発見は、個人レベルでも科学レベルでも非常に重要です」と共著者である英国UCLクイーンスクエア神経研究所臨床実験てんかん科教授のサンジェイ・M・シソディヤ博士は述べた。 「本人とその家族にとって、てんかんの原因それ自体が最終的に分かることは安堵感をもたらし、罪悪感を和らげ、診断の旅を終わらせることができるが、おそらく別の診断の旅が始まることもある。この発見は遺伝カウンセリングや家族計画にとって価値があるかもしれない。重要なことに、この発見は、薬剤の選択、既存の治療法の再利用、または遺伝子ベースの治療などの新しい治療法の発明など、修正可能なメカニズムの科学的探求への道を開くものである。状態をより良くコントロールすることを目的とした合理的な管理の始まりです。」
ソース：
参考雑誌:
1773054629
#FOXJ3遺伝子脳の発達異常とてんかんとの重要な関連性が特定される
2026-03-09 11:03:00