先駆けて 抗菌薬諮問委員会 月曜日の会議で、FDAの審査官らは、単純性尿路感染症（uUTI）の治療における新しい経口抗生物質の利点とリスク、特に不適切な使用の可能性について、継続的な懸念を表明した。
問題の薬剤であるスロペネムエタドロキシル/プロベネシド（スロペネム）は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌に対して試験管内活性を有するペネム系抗生物質であり、 腸内細菌 広域スペクトル β-ラクタマーゼ (ESBL) および AmpC 型 β-ラクタマーゼをコードする種。
FDAは第3相試験の結果から得られたさまざまなデータに基づき、2021年にこの抗生物質を却下し、Iterum Therapeuticsに追加試験を実施するよう勧告した。
もう一つの第3相試験を完了した後、イテラムは 4月に新薬申請（NDA）を再提出した。 今年、Iterum 社は、感受性菌によって引き起こされる成人女性の UUTI の治療薬として、スロペネム エツァドロキシル/プロベネシドの承認を申請しています。
uUTI の治療には新しい抗生物質が必要です。現在、uUTI の第一選択の経口治療薬には、ニトロフラントイン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、ホスホマイシン、ピブメシリナム (Pivya) などがあります。代替薬には、アモキシシリンや経口セファロスポリンなどがあります。ただし、薬剤耐性 uUTI には、静脈内抗生物質による治療が必要になる可能性があると FDA は指摘しています。
「FDAが承認したuUTIの治療用経口抗菌薬は複数あるが、副作用や、広域スペクトルβラクタマーゼの産生などによる第一選択抗菌薬に対する抗菌薬耐性（AMR）の増加により、治療の選択肢が制限される可能性がある」と同局は記している。
前回のNDA申請の第III相試験（試験301、 シュア1）は、シプロフロキサシン耐性病原体を有する微生物学的修正治療意図耐性（micro-MITTR）集団における全体的な反応率において、スロペネム エツァドロキシル/プロベネシドがシプロフロキサシンより優れていることを示しました。しかし、シプロフロキサシン感受性ベースライン病原体を有する微生物学的修正治療意図感受性（micro-MITTS）集団においては、スロペネム エツァドロキシル/プロベネシドはシプロフロキサシンより劣っていました。
さらに、これまでに実施された2つの第III相試験（複雑性UTIに関する試験302、 シュア2）および複雑性腹腔内感染症に対する別の試験（試験 303、SURE-3）は、それぞれ比較対象薬に対する非劣性と臨床反応に関する主要評価項目を達成できませんでした。
これらの試験の結果は「スロペネムの有効性と、uUTIに関連する病原体によって引き起こされる細菌感染症の治療に関して不確実性を生み出した」とFDAのスタッフは記している。その結果、FDAはイテラム社に対し、別の比較対象薬を使用して別の試験を実施するよう勧告した。
代理店の詳細によると ブリーフィング文書新しい試験データ（試験310、REASSURE）では、スロペネムエタドロキシル/プロベネシドが全体的な臨床反応および微生物学的反応においてアモキシシリン/クラブラン酸に劣らず、マイクロMITTS集団においては比較薬より優れていることが実証されました。
しかし、この試験におけるアモキシシリン/クラブラン酸耐性菌を持つ患者のサンプル数（n=67）は少なすぎるため、その集団におけるスロペネムエタドロキシル/プロベネシドの有効性に関する結論を出すことはできないとFDA職員は指摘した。
また、試験301と310は、抗菌薬耐性尿路感染症の治療、または第一選択治療が奏効しなかった女性におけるスロペネム・エタドロキシル/プロベネシドの有効性を評価するために設計されたものではないと当局は述べた。
規制当局は、外来患者での経験的使用などにおいて「薬剤の不適切な使用は、薬剤耐性（AMR）の一因となったり、他のカルバペネムに対する交差耐性を高めたりする可能性がある」と警告した。また、経口スロペネム・エタドロキシル／プロベネシドが、IV療法後の段階的治療として、複雑なUTIやその他の感染症の治療に適応外で使用される可能性についても懸念を表明した。
FDAは「uUTIの治療選択肢の階層においてスロペネム・エタドロキシル/プロベネシドが適切に位置づけられるよう、慎重な抗菌薬管理とガイドライン委員会による検討が必要だ」と述べた。
FDA によれば、開発期間中、約 5,000 人の患者がスロペネム IV および/またはスロペネム エツァドロキシル/プロベネシドにさらされた。重篤または予期しない安全性の兆候は現れていないが、過敏症反応や軽度の肝酵素上昇がみられる。胃腸障害および外陰膣真菌感染症は、スロペネムに関連する最も一般的な有害事象である。
現在、ESBL産生菌による感染症の治療にはカルバペネム系薬剤が主流となっているが、いずれも静脈内投与が必要であり、経験的治療には推奨されていない。
月曜日、FDA諮問委員会は、スロペネムエタドロキシル/プロベネシドのリスクと利点、および適切な使用を確保するために医療提供者が知っておくべきことについて議論する予定です。
当局は10月25日までこの薬の承認について投票する予定はない。承認されれば、スロペネムは米国で販売される最初の経口ペネム系抗生物質となる。