FDA腫瘍薬諮問委員会（ODAC）の一日がかりの会議で、多発性骨髄腫に対する2つのCAR T細胞療法が、この疾患への早期使用に対する好意的な推奨を獲得した。
11対0の投票により、ODACはFDAに対し、特定の骨髄腫患者における二次療法としてのシルタカブタゲン・オートロイセル（cilta-cel、Carvykti）の使用を承認するよう勧告した。 その日遅く、委員会は二次治療としてイデカブタゲン・シロロイセル（ide-cel、Abecma）を承認することに8対3で賛成票を投じた。 FDA は諮問委員会の決定には拘束されませんが、通常は勧告に従います。
この好意的な推奨事項は、両治療法の極めて重要な試験で見られた早期死亡リスクとその潜在的な原因についてのかなりの議論を経たものである。 最終的に、ODAC 委員会は、治療法の早期使用による利点がリスクを上回ると判断しました。
「からのデータは、 カーティチュード-4 [the cilta-cel pivotal trial] メリーランド州ベセスダにある国立がん研究所の ODAC 議長であるラビ・マダン医学博士は、「まだある程度未熟ですが、現時点では全体としては良好であるようです。」と述べ、「早期死亡のリスクは、多くの場合、治療前にありますが、この議論や投票では無視されていませんが、ここでの長期的な潜在的な利益の方が重要であるように思われます。」
「理想的には、この治療法のさらなる開発において、ブリッジング治療と感染防御を最適化する方法をよりよく理解することに重点が置かれることが望ましい」と同氏は付け加えた。
委員会は、ide-cel のデータは、早期死亡の危険性だけでなく、重要な生存上の利点が欠如しているため、説得力がわずかに低いと判断しました。 KarMMa-3 CAR T 細胞療法には無増悪生存期間 (PFS) で大きな利点があるにもかかわらず、この試験は行われませんでした。
「リスクはPFSです – [based on] 「私たちが現在入手しているデータは一時的なもののようで、早い方が遅いよりも良いという明確な利点はありません」と、「反対票」の1つを投じたクリーブランド大学シードマンがんセンターのダニエル・スプラット医学博士は述べた。クロスオーバーするものには有利な OS があった [overall survival]、したがって、早期介入による明確な利点はありません。 数値的には早期死亡者のほうが多いのです。 私はクロスオーバーでは説明できない、OS の悪化の可能性が不確実に存在すると今でも信じていますが、すべての事象を把握しているわけではありません。」
「現実世界のデータで言えば、このデータに基づいて医療提供者が患者に伝える必要がある全く別の側面があると思います。ゼロデイで平均して50万ドル以上の延命費用がかかる可能性があるということです」期間は31か月だ」とスプラット氏は続けた。 「私の投票は、今日の追跡調査に基づいています。追跡調査が長くなれば、OS だけでなく、PFS 曲線も変化する可能性があると思います。業界には、患者にとって有効な代替エンドポイントを実証することを強く推奨します」これを特定するためのデータ。」
ロサンゼルスのUSCノリス総合がんセンターのホルヘ・ニエバ医師は、PFS曲線にプラトーが存在しないことへの懸念にもかかわらず、「賛成」に投票した。
「確かに長期にわたるメリットはある」と彼は言う。 「生活の質の向上により、患者は実際にこの治療から恩恵を受けていると確信しました。私は、橋渡しに関する問題の多くは、ここでの問題のいくつかの理由であると考えていますが、ある意味では、 「臨床試験プロセスの成果物です。現実の世界では、病気の進行の早い段階で収集と製造が行われる可能性があるため、患者にとってはそれほど問題ではないかもしれません。それは、現実世界の証拠が役立つ可能性があることだと思います」未来。”
cilta-cel と ide-cel はどちらも、以前の 4 種類以上の治療法で進行した患者に対して承認されています。 Janssen（cilta-cel）は、以前に少なくとも1種類の治療（プロテアソーム阻害剤および免疫調節剤を含む）を受けており、レナリドマイド（レブリミド）に抵抗性の患者にこの療法を使用するための追加生物製剤ライセンス申請書（sBLA）を提出した。 Celgene/Bristol Myers Squibb は、免疫調節剤、プロテアソーム阻害剤、および抗 CD38 抗体で以前に治療された再発性/難治性骨髄腫に対する ide-cel の使用の承認を求めています。
トライアルデータ
cilta-cel sBLA の支持は、レナリドマイド不応性患者における CAR-T 療法と研究者が選択した標準治療を比較する第 III 相 CARTITUDE-4 試験から得られました。 一次解析では、進行または死亡の危険性が 74% 減少することが示されました (P<0.001) cilta-cel を支持します。 主要な二次解析では、CAR T 細胞療法が有利で生存リスクが 43% 減少することが示されました。
ODAC向けに作成された報告書では、次のように述べられています。 FDAスタッフが懸念を表明 cilta-cel 治療群での最初の 10 か月間における死亡リスクの増加について。 この差は、試験治療開始前の進行性疾患に関連した死亡率の高さによって引き起こされ、cilta-cel群では4.8%、対照群では0.5%であった。 10か月を超えると、cilta-cel群の死亡率は9.1%（進行性疾患による1.4％）であったのに対し、対照群では11.3％（進行性疾患による7.1％）でした。
カリフォルニアのスタンフォード大学のランジャナ・アドバニ医師は、早期死亡の危険は「治療を受けられなかったり、不十分なブリッジングや遅れ、あるいは新型コロナウイルス」によるものだと述べた。 「完全には理解されていませんが、全体的には非常に前向きな試験で、ほとんどの患者にとって大きな利益が得られたと思います。」
オーロラにあるコロラド大学がんセンターのクリストファー・リュー医師は、cilta-celによるPFSの「テール」と反応期間が特に顕著であることを発見した。
「治療を受けていない間に患者が永続的な反応を得るチャンスがあるとすれば、問題は患者が早期の進行または死亡のリスクを引き受ける意思があるかどうかである」とリュー氏は述べた。 「それは簡単なことではありません。これらの患者がサイトカイン放出症候群を経験することは疑いの余地がありません。 [neurologic toxicity]、その他の長期的な毒性。」
「PFS に最小限の改善しかない場合、答えは常に『ノー』です」と Lieu 氏は続けました。 「しかし、もし反応期間中に毒性療法を受けていなくても、長く持続する反応が得られる可能性があるなら、答えは「はい」かもしれません。そして正直に言うと、おそらく答えは「はい」になると思います。 「多発性骨髄腫の治療を長期間休むチャンスが欲しいだけかもしれません。したがって、リスクと利益のプロファイルは好ましいものだと私は信じています。」
ide-cel では早期死亡の危険性も議論の中心となったが、CAR T 細胞療法に有利な PFS には 3 倍以上の差があるにもかかわらず、生存利益が得られないことで問題は複雑になった。 CARTITUDE-4 とは異なり、KarMMa-3 試験ではグループ間の交差が許可されました。 対照群におけるクロスオーバー率の増加を考慮した事前に指定された感度分析により、OS 中央値に大幅な差が生じました (41.4 か月 vs 23.4 か月)。 FDAスタッフは、感度分析ではOSの利点を示す説得力のある証拠は得られないと主張した。
cilta-cel 解析と同様、KarMMa-3 試験の最初の 9 か月間の死亡は、ランダム化治療開始前の不均衡によって引き起こされました (ide-cel 群では 18 人中 8 人、対照群では 11 人は死亡しませんでした)。 実際、治療開始後の死亡率はide-cel群の方が低かった（患者254人中10人、対照群では患者132人中11人）。
一部のパネリストが懸念を示したにもかかわらず、参加者には明確な同意領域があったと、「反対」票の1つを投じたマダン氏は述べた。
「ここでの PFS データは非常に励みになり、患者にとって素晴らしいものです」とマダン氏は語った。 「橋渡し療法は本当に最適化する必要があり、それは分野全体に及ぶかもしれないが、それは全員が同意したことだ。懸念を抱いて「ノー」に投票した人々にとって、それはむしろ、後の結果が得られなかったことによるものだと思う。 「はい」と投票した人々にとっては、治療から離れる時間は貴重であり、やがてすべての橋渡しの問題は解決されるだろうと感じていたため、そのことはそれほど心配していませんでした。 。」