DLBCL の維持療法としてのチェックポイント阻害剤：良好な結果

HOVON-151 試験では、高リスクびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL) 患者に対する R-CHOP 治療後のアテゾリズマブによる維持療法により、無増悪生存率が向上したが、何よりも予想外に生存率が高くなった。研究者らは、チェックポイント阻害剤により再発が化学療法に対してより敏感になるのではないかと推測している。

6月14日、マドリードで開催されたEHAカンファレンスの満員の聴衆を前に、内科医で血液学者のマルセル・ナイランド博士（UMCフローニンゲン）がHOVON-151研究の結果を発表しました。「これが最終データの最初の発表でした」と博士は言います。「その後、多くの好意的な反応をいただきました」。驚くことではありません。なぜなら、高リスクDLBCL患者に対するアテゾリズマブによる維持療法の結果は特に良好だったからです。

背景 HOVON-151

ナイランド氏は、この件についてさらに詳しく語る前に、まず研究の背景を概説します。「2018年にこの研究の構想を思いついたとき、リンパ腫における二重特異性抗体とCAR T細胞療法は、現在ほど注目されていませんでした。当時、ホジキンリンパ腫とDLBCLにおけるPD-L1の高発現が生存率の低さと相関しているという有望なデータがありました。私たちは、これがチェックポイント阻害剤による治療の良い出発点になると考えました。」

研究者らは、投与に最も適した時期を検討した。「腫瘍の体積が大きすぎると、期待できる効果は小さくなります。チェックポイント阻害剤を、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン（R-CHOP）による標準治療と併用することも、CHOPがT細胞に有毒であるため、有効ではありません。そのため、R-CHOP後の強化療法としてチェックポイント阻害剤アテゾリズマブを調査することにしました。」

包含基準

これが HOVON-151 研究となり、IP スコアの高い DLBCL 患者に焦点を当てた。「再発の可能性は 25% あり、毒性のある可能性のある治療を受けても問題ありません」と Nijland 氏は言う。「私たちの目標は、2 年間の無増悪生存率を 78% から少なくとも 86% に改善することでした。統計計算によると、109 人の患者を含める必要があることがわかりました。」これらの患者は、参加している 31 の病院の協力を得て募集されました。18 歳から 75 歳までの自己免疫疾患のない患者のみが参加できました。「ダブルヒットリンパ腫の患者は、この期間中にニボルマブを使用した HOVON-152 研究に参加できたため、参加できませんでした。」含まれた 109 人の患者の特徴は、高リスク患者の典型でした。

COVID感染

参加者は1年間、3週間ごとにアテゾリズマブの点滴を受けた。「約35％の患者がその年を完了しませんでした」とナイランド氏は言う。これにはいくつかの理由があった。「維持試験でよくあるように、単にうんざりした人もいました。COVID-19も一因でした。さらに、再発や、患者の15％では「有害事象」のために中止した人もいました。ちなみに、これはグレード3/4の副作用で、3％にしか発生しませんでした。私たちは厳格でした。自己免疫現象が発生した場合、患者は直ちに中止しなければなりませんでした。」自己免疫反応を起こした20人の患者には、アミラーゼや甲状腺値の上昇など、軽度の症状も含まれていた。「自己免疫反応を起こした20人の患者のうち、18人は問題なく回復しました」とナイランド氏は指摘する。「自己免疫反応に加えて、多くの感染症が見られましたが、その半分は当時はもちろんどこにでも蔓延していたCOVID-19が原因でした。」 ナイランド氏は、1年以内にアテゾリズマブの服用を中止した被験者の割合が比較的高いことを必ずしも問題視しているわけではない。「結局のところ、この種の薬をどのくらいの期間投与すべきかはわかっていなかったのです」と同氏は指摘する。

高い全生存率

結果はまた、早期に治療を中止することが非常に有害であることを示唆していない。「2年間の無増悪生存率は88％で、目標として設定した値よりわずかに高かった。しかし さらに素晴らしいのは2年生存率96%です。これは予想外でした生存曲線も追跡期間中は直線を描き続け、3年後も生存率は96%のままです。」

研究者らがさらに調査する理由。「4人の死亡者のうち、2人はリンパ腫関連、1人はCOVID関連、4人目の死亡者については死因は不明です。」どうやら再発した患者の大半は生き延びたようだ。「2人の患者は眼または頭部に再発し、予後は非常に悪いです。残りの13人の再発患者は化学療法を受け、その後10人の患者は完全寛解に至りました。これはDLBCLでは非常に珍しいことです」とナイランド氏は言う。
したがって、アテゾリズマブによる維持療法により、再発した DLBCL は再び化学療法に対して感受性が高まると考えられます。「最近のデータによると、ホジキンリンパ腫でも同様のことが起きているようです。チェックポイント阻害剤により、再び化学療法に対する感受性が回復するのです。この現象についてはまだ説明がつかていません。」

追跡調査なし

HOVON-151 研究の有望な結果にもかかわらず、この患者グループにおけるアテゾリズマブの使用には明るい未来はありません。「これは実際には第 2 相研究であり、第 3 相研究が続くはずでした」と、ナイランド氏は説明します。「しかし、アテゾリズマブの特許はほぼ切れており、現在は CAR T 細胞療法と二重特異性抗体に重点が置かれているため、第 3 相研究に資金を提供するための選択肢はありません。」

ステップを踏む

HOVON-151 は直接的な臨床的影響はないが、ナイランド氏は、この肯定的な結果が考える材料となることを期待している。「例えば、治療開始時よりも強化期に特定の薬剤を使用する方が良いのではないかという疑問について。また、最小残存病変の測定により強化療法の恩恵を受ける患者の割合をより明確に定義できるかどうかについても。また、チェックポイント阻害剤や二重特異性抗体、CAR T 細胞療法を組み合わせて、病気が再び化学療法に敏感になるようにすることも検討できます。」
R-CHOP は 24 年間 DLBCL の主な治療法でした。「この状況はしばらく続くでしょう」とナイランド氏は予想しています。「また、無増悪生存率に利点があることが実証されている第一選択薬は、CHOP にポラツズマブを追加することと、レナリドミドによる維持療法の 2 つしかありません。 私たちの研究は、維持療法が治療の一部となり得ること、そしてその余地があることを示している。 高リスク患者に対してこの点に関して措置を講じるナイランド氏は、HOVON-151 研究の結果を近いうちに有名な学術誌に発表したいと考えている。