患者自身の免疫細胞を使用して癌と闘うキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法は、リンパ腫や他の血液がんを治療する強力な方法として浮上しています。しかし、研究者は、前立腺、乳房、肺、卵巣癌を含む固形腫瘍の治療を適応させるのに苦労しており、これはすべての癌症例の約90％を占めています。
今、からの研究チーム USC Norris総合がんセンターNational Cancer Research and Thements OrganizationであるCity of Hopeとの協力により、有望な解決策が見つかりました。研究者は、CAR T細胞を設計して、免疫活性を高めるインターロイキン12（IL-12）サイトカインと、免疫細胞が免疫攻撃をオフにするのを防ぐ免疫チェックポイント阻害剤であるプログラムされたデスリガンド1（PD-L1）ブロッカーの2つのタンパク質の融合を生成しました。前立腺癌および卵巣癌のマウスモデルでは、修正されたCAR T細胞が局所攻撃を開始し、体の他の部分に毒性を引き起こすことなく腫瘍を縮小しました。結果はジャーナルに掲載されたばかりです 自然生物医学工学。
「IL-12とPD-L1ブロッカーの両方を融合タンパク質として放出するカーT細胞を設計することにより、通常、CAR T細胞療法に抵抗する腫瘍に対しても、治療を安全ではるかに効果的にすることができます」と、研究の上級著者は述べました。 Saul Priceman、PhD医学部の准教授 USCのケック医学部 Keck School of Medicine/Norris Center for Cancer Cellular免疫療法研究の創設ディレクター。
本研究は、前立腺がん財団、国防総省、国立衛生研究所が共同で資金提供し、卵巣および前立腺がんに焦点を当てています。しかし、研究者は、この所見は、胃腸がんや脳の癌を含む他の固形腫瘍に広く適用される可能性があると言います。
「この新しい戦略は、現在のCAR T細胞療法に生産的な後押しを提供し、複数のがんタイプに適用できると考えています」と述べています。 ジョンP.ムラド博士ケック医学部の医学部の研究助教授と研究の最初の著者。
ローカライズされた攻撃
CAR T細胞療法には、免疫系の「戦闘機」細胞である患者のT細胞の遺伝子を変更して、がんを破壊することが含まれます。しかし、腫瘍の内側とその周辺の領域はT細胞に対して敵対的であり、強力な攻撃の取り付けを妨げるため、固体がんが課題を提示します。
研究者は、潜在的なソリューションとして、T細胞を再活性化し、腫瘍環境を好意的に変化させることができる強力なサイトカインであるIL-12を長い間注目してきました。しかし、IL-12を単独で提供すると、体内の他の場所に危険な毒性を引き起こす可能性があります。これを回避するために、USC-City of Hopeチームは、IL-12を増やすための巧妙な方法を見つけましたが、それは腫瘍の近くの領域でのみでした。
IL-12を腫瘍に焦点を合わせ、他の場所で有害な副作用を避けるために、研究者はCAR T細胞を設計して、IL-12を固形腫瘍に局在させ、免疫チェックポイント阻害剤の一種であるPD-L1ブロッカーに付着させました。多くの癌は、「チェックポイント」を活性化することにより免疫系を回避します。これは、T細胞に攻撃を遅くするか停止するように指示する信号です。 PD-L1はそのようなチェックポイントの1つであり、腫瘍はしばしばPD-L1を自然に増加させるか、活性化されたCar T細胞を検出するときに増加します。
腫瘍がPD-L1レベルを上げると、PD-L1ブロッカーは自然にこの地域に集まります。 IL-12をPD-L1ブロッカーにリンクすることにより、研究者はIL-12が腫瘍部位に直接送達されることを保証し、PD-L1レベルが低いままである体の他の部分の副作用を最小限に抑えながら、そこで免疫応答を高めました。
研究者は、細胞培養およびマウスモデルの修飾されたCAR T細胞をテストし、卵巣腫瘍や前立腺腫瘍の縮小に非常に効果的であることがわかりました。このアプローチにより、T細胞が腫瘍に浸透する能力が向上し、周囲の環境が敵対的になりました。また、体内の他の場所で最小限の毒性があり、患者に翻訳する魅力的な治療法となっています。
幅広い適用性
卵巣や前立腺がんを超えて、調査結果はさまざまな固体がんに関連する可能性があります。研究チームは現在、膵臓癌のアプローチをテストしており、結腸直腸腫瘍および脳腫瘍にすぐに拡大する予定です。
「2つの癌は同じではないため、それぞれを潜在的な臨床アプローチとしてテストして検証する必要があります。しかし、ほとんどの固形腫瘍は、この戦略で活用されている免疫システムを弱める周囲の環境を作り出すため、幅広い適用性を持つ可能性があります」
研究者は、1〜2年以内にこの手法を臨床試験に移すことを目指しています。
このアプローチは、CAR T細胞を超えて有用であることが証明され、腫瘍浸潤リンパ球とT細胞受容体T細胞を含む、癌を直接攻撃する免疫系の「戦闘機」細胞である他の免疫エフェクター細胞を設計するのに役立つ可能性があります。
参照： Murad JP、Christian L、Rosa Rなど局所的なIL-12送達のためにPD-L1を標的とする融合タンパク質で設計された固形腫瘍CAR-T細胞。 Nat Biomed Eng。 2025。doi： 10.1038/s41551-025-01509-2
1759395580
#CAR #T細胞療法は固形腫瘍抵抗性を克服します
2025-10-02 08:48:00