ALSの初期段階で神経変性を引き起こす重要な経路が特定される

米国では毎年約 5,000 人が筋萎縮性側索硬化症 (ALS) を発症しています。アメリカ疾病予防管理センターによると、平均して、診断後2～5年しか生存できません。

急速に進行する神経変性疾患により、脳内のニューロンが死滅し、 脊髄、筋力低下、呼吸不全、認知症を引き起こします。この病気の壊滅的な性質にもかかわらず、ALS の発症時に何が最初に運動ニューロンの劣化を引き起こすのかについてはほとんどわかっていません。

今回、カリフォルニア大学サンディエゴ校の研究者らは、疾患の初期段階で神経変性を引き起こす重要な経路を特定したと報告している。この発見は、大きな被害が出る前の早い段階でALSの進行を予防または遅らせる治療法の開発につながる可能性がある。その研究は、 出版された 2024 年 10 月 31 日、 ニューロン。

TDP-43 と呼ばれるタンパク質は通常、運動ニューロンの核に存在し、細胞が機能するために必要な遺伝子発現を調節します。研究では、TDP-43が核の外側の細胞質に蓄積する場合、それはALSの明らかな兆候であることが示されています。タンパク質がどのようにして間違った場所に行き着き、 神経変性、これまで研究者を困惑させてきました。

「ALS患者を診察し、TDP-43タンパク質が細胞質内で凝集しているのが見える頃には、すでにすべての車が衝突した事故現場のようだが、それは始まりの出来事ではない」と責任著者のジーン・ヨー博士は述べた。 .D. は、カリフォルニア大学サンディエゴ医学部の細胞分子医学科の教授であり、RNA 技術および治療センターおよびサンフォード幹細胞研究所イノベーション センターの所長を務めています。

「事故」に至る経緯をたどると、通常は細胞質に存在するCHMP7と呼ばれる別のタンパク質が代わりに核内に蓄積し、最終的に運動ニューロンの変性につながる一連の事象を引き起こしたとヨー氏は説明する。しかし、そもそもCHMP7が核内に蓄積する原因は何でしょうか?

Yeo 氏と彼のチームは、核内での CHMP7 の蓄積に影響を与える可能性のある RNA 結合タンパク質をスクリーニングしました。これにより 55 個のタンパク質が得られ、そのうち 23 個は ALS の発症と関連する可能性がありました。これらのタンパク質のいくつかの生成を阻害すると、核内の CHMP7 が増加しました。

ALS患者由来の誘導神経細胞から作成された運動ニューロンを用いたさらなる実験 多能性幹細胞 その結果、これらのうちの1つであるSmD1と呼ばれるRNAスプライシング関連タンパク質を枯渇させると、これまでCHMP7レベルに影響を与えることが知られていなかったが、その核内蓄積が最大に増加するという驚くべき発見がもたらされた。

核内での CHMP7 の蓄積はヌクレオポリンに損傷を与えます。これを Yeo は、核を細胞質から隔てる膜の小さなポータルに例えて、2 つの細胞空間間のタンパク質と RNA の移動を調整します。ヌクレオポリンが機能不全になると、TDP-43 が核から出て細胞質に蓄積します。そこに到達すると、タンパク質はもはや監視できなくなります。 遺伝子発現 ニューロンが機能するために必要なプログラム。

しかし、研究者らが細胞内のSmD1発現を増強すると、CHMP7は細胞質内の通常の位置に回復し、核小孔は無傷のまま残され、TDP-43が細胞内に留まることが可能になった。 核したがって、運動ニューロンの変性を防ぎます。

「実際、このCHMP7タンパク質の局在を修正することができ、したがって下流の影響もすべて修正することができます」と、この研究の筆頭著者であり、当時Yeo研究室の神経科学の学生であり、後に博士号を取得したノラ・アル・アッザム氏は語った。 2024年春に。

さらに、SmD1 タンパク質は、複数タンパク質複合体である SMN の一部です。 SMNの機能不全は、別の神経変性疾患である脊髄性筋萎縮症に関係しています。

「脊髄性筋萎縮症には実際に治療法があるので、我々は興味を持っています」とヨー氏は語った。 「そのうちの1つであるリスディプラムは、ALSで機能不全になるSMN1遺伝子と密接に関連する遺伝子であるSMN2のスプライシングと発現を増強する小分子化合物です。」

これは、リスジプラムを使用して SMN レベルを上昇させると、ALS の初期段階以降の発症を防ぐことができる可能性を示唆しています。

「すべてのニューロンが一度に死ぬわけではありません」とヨー氏は言う。 「一部のニューロンが最初に死滅し、その後他のニューロンに広がります。おそらく、症状が出たらすぐに患者を治療して、残りのニューロンが破壊されないようにして、ALSの進行を止めてほしいと願っています。」

研究者らは、SMN複合体がALSの発症に重要な役割を果たす可能性があると考えているが、さらなる研究が必要である。次のステップは、資金を集めて動物モデルや他のALSの遺伝子モデルで研究を続け、最終的にはALSの短絡に対するリスジプラムや他の化合物の有効性をテストすることになる。