FDA承認の脂肪肝治療薬はマウスの肝腫瘍も抑制

香港大学（HKUMed）LKS医学部臨床医学院病理学教室の研究チームは、HKU州立肝臓研究重点研究所と協力し、代謝機能不全関連脂肪肝疾患（MAFLD）の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）に承認された薬剤であるレスメティロムが、肝臓の脂肪と線維化の減少以上の効果を実証していることを発見した。研究、 出版された で 肝臓学は、この薬が脂肪肝疾患によって引き起こされる肝がんを予防および抑制する可能性があることを示しています。

脂肪肝と肝臓がんの関係

肝細胞がん（HCC）は、世界で 6 番目に多いがんであり、がん関連死亡の主な原因の 3 番目です。肥満、糖尿病、メタボリックシンドロームの有病率の上昇に伴い、代謝異常に起因する脂肪肝や肝臓がんが肝臓がんの発症の主な原因となっています。

公表されたデータによると、脂肪肝疾患患者の約 3% が毎年肝がんを発症しており、特にアジアではその負担が大きく、人口の 4 分の 1 が罹患していると推定されています。進行肝がんには免疫チェックポイント阻害剤が利用可能であるにもかかわらず、脂肪肝関連肝がん患者では最適以下の有効性が示されていますが、その理由は依然として不明です。この研究は、根底にあるメカニズムを調査し、高リスク患者に対する新しい治療アプローチを探索することを目的としていました。

ミッドカインは免疫システムを弱める

HKUMed チームは、ヒトの脂肪肝と MAFLD によく似たマウス モデルを開発しました。研究チームは、単一細胞 RNA シーケンスを使用して、疾患のさまざまな段階にある数十万の肝臓細胞と腫瘍細胞を分析し、肝細胞、肝星細胞、免疫細胞間の遺伝子発現と細胞シグナル伝達の変化を追跡しました。

研究者らは、ミッドカイン (MDK) 遺伝子とその受容体が重要な癌促進経路を形成していることを発見しました。 MDK は細胞によって放出されるタンパク質です。受容体に結合すると、肝星細胞と癌化肝細胞間の有害なシグナルを強化することで腫瘍の発生を促進します。患者の場合 非ウイルス性、非アルコール性肝がん、MDKレベルが高いと、がん再発リスクの増加と無再発生存期間の短縮と相関します。

この研究を共同主導した香港大学臨床医学院病理学教室主任教授のアイリーン・ン・オイリン教授は、「我々の研究結果は、MDKがその受容体を通じて免疫系の正常な機能を変化させ、腫瘍と闘う体の能力を損なうことを示している。 マクロファージの活動、その役割は腫瘍抑制から腫瘍促進へと移行します。さらに、通常はがん細胞の破壊を担うT細胞の機能を徐々に失い、T細胞の疲弊と自己攻撃を引き起こします。これにより、腫瘍の増殖に有利な環境が生み出され、がん細胞が免疫監視を回避できるようになります。」

複数の利点: レスメティロムは肝脂肪を減少させ、代謝の健康を改善し、腫瘍微小環境を調節します

研究チームは、FDAが承認した脂肪肝疾患の治療薬であるレスメティロムが、前臨床実験で肝臓脂肪を大幅に減少させ、腫瘍の増殖を抑制することを発見した。この治療によりMDKレベルが低下することも判明した。 MDK 阻害剤と組み合わせると、この薬は相乗的な抗がん効果を示し、肝臓代謝をさらに改善し、肝臓脂肪を減少させ、腫瘍を抑制し、免疫微小環境を調節します。これらの発見は、将来の臨床応用の有望な可能性を示しています。

高リスク患者に対する「予防第一」の治療モデルを確立する

アイリーン・ン教授は、脂肪肝関連肝がんは単に過剰な脂肪が原因ではなく、MDK とその受容体によって駆動されるがん促進シグナル伝達経路が関与していることを強調しました。この経路を標的にして免疫反応を調節すれば、現在の免疫療法に反応が乏しい患者の治療成績を改善できる可能性がある。

彼女は、「代謝の健康を改善し、この癌促進経路の活性を低下させることにより、レスメティロムは脂肪肝の治療と肝臓癌の予防に単一薬剤を使用するための強固な実験基盤を提供します。私たちの次のステップは、より大きな患者コホートで関連するバイオマーカーを検証し、臨床医と協力して設計することです」と述べた。 臨床試験 レスメティロムと免疫療法および標的療法を組み合わせ、最終的には高リスク患者に対する予防指向の治療アプローチを確立します。」