何百万もの HIV (PWH) 感染者にとって、毎日の投薬は生涯にわたって必要なものです。抗レトロウイルス療法 (ART) の服用を中止すると、通常、数週間以内にウイルスが急速に再発します。
しかし、これはすべての人に当てはまるわけではありません。科学者たちは、薬物療法を中止した後も数か月、場合によっては数年にわたってウイルスを制御し続けるまれな人々に困惑しています。グラッドストーン研究所の上級研究員であるナディア・ローン博士は、「驚くべきことに、少数の人は回復がはるかに遅く、回復するまでに数か月、あるいはそれ以上かかります」と述べた。
ロアンと彼女のチームによる研究は、その理由を明らかにし始めています。重要な発見の中で、研究チームは、ウイルスを眠らせておくためのセキュリティロックのように機能する、感染した細胞内にある2つの特定の遺伝子を発見した。そしておそらく最も重要なことは、一般的な糖尿病薬であるメトホルミンがこれらのロックの 1 つを活性化してウイルスを休眠状態に保つことができることも発見したことです。この結果は、抗レトロウイルス療法を必要とせずに、HIVとともに生きる人々の長期的な健康への新たな道筋の可能性を示す可能性がある。
「私たちのデータは、メトホルミンが一部の人々のHIVリバウンドを遅らせたり、もしかしたら予防できるかもしれないことを示唆しています。メトホルミンは非常に安全で手頃な価格の薬なので、これは興味深いことです」とロアン氏は述べた。 「私たちは現在、これらの潜在的な利点を直接テストするために前臨床研究、そして最終的には臨床研究を推進することに非常に興味を持っています。」ロアンは、チームが出版した論文の上級著者です。 免疫というタイトルの「ART中断コホートのマルチオーム解析により、リンパ球を介したHIVリバウンド制御を促進する細胞外性および内因性メカニズムが特定される」
HIV 感染者の場合、抗レトロウイルス療法はウイルスの制御に成功していますが、HIV の遺伝コードの永久コピーを含む免疫細胞の「貯蔵庫」は残ります。 「抗レトロウイルス療法（ART）は、HIV感染者（PWH）にとって変革をもたらしたが、HIV感染細胞の長命貯蔵庫を除去することができないため、治療効果はない」と著者らは書いている。治療が中断されると、通常、この遺伝コードが活性型 HIV を生成し始め、症状が再発し、未治療のまま放置すると後天性免疫不全症候群 (AIDS) を引き起こします。 「ほとんどのPWHでは、ウイルス血症は通常、ARTを中止すると数週間以内に回復します。」
まれに、ART 中止後に遅発性リバウンドを示す人もおり、治療後コントローラー (PTC) と呼ばれる一部の人は、ART 中止後も数か月間、場合によっては数年間ウイルス寛解を維持することがあります。治療が終了した後もウイルスを抑制し続けるこれらの稀な人々を研究することで、ローンと彼女のチームは、ウイルスを閉じ込めることができる免疫細胞の特徴を正確に特定しようとしました。
アシュリー・ジョージ氏（左）とナディア・ローン氏（右）を含むグラッドストンの科学者チームは、HIV薬を毎日服用せずに生活するための新たな道を発見し、一般的な糖尿病薬が長期寛解の達成に役立つ可能性があることを示唆した。 [Michael Short/Gladstone Institutes]研究者らは、最近完了した4件の臨床試験に注目した。この試験では、HIV感染者が意図的に治療を中止し、場合によっては分析的治療中断（ATI）を受けてHIV治癒の可能性をテストし、HIVリバウンドがないか注意深く監視され、その時点で被験者は抗レトロウイルス療法を再開した。 「私たちの目標は、さまざまな『オミクス』ツールを活用して、ART中止時のウイルスリバウンド時間に関連する宿主免疫反応を特定し、最近の4つのATI試験からの検体を使用して、これらの発見をHIV持続性測定に関連付けることでした」とチームは述べた。
ロアン氏のグループは、治験参加者75人から治療を中止する直前に採取した血液検体を入手し、そのサンプルから複数の種類の免疫細胞内の遺伝子やタンパク質のレベルを測定して、これらの特徴とHIVの回復にかかった時間との関連性を明らかにした。これらの取り組みにより、いくつかの重要な発見がもたらされました。そのうちの 2 つの試験では、リバウンドの遅延は、幹細胞メモリー CD8+ T 細胞として知られる特定の種類の免疫細胞のレベルの上昇と関連していました。実際、リバウンドが最も遅かった2人の患者（1人は22週間以上、もう1人は33週間以上）も、これらの細胞のレベルが最も高かった。
「これらのCD8+ T細胞は『幹のような』特徴を持っているようで、長期間留まって自己補充を続けることができる可能性があり、それが長期にわたるARTフリーのHIV制御に貢献する可能性がある」とロアン氏は述べた。
別の試験では、非定型タイプのナチュラルキラー細胞を持つ人々は、従来型のナチュラルキラー細胞を持つ患者よりも遅れてリバウンドした。ナチュラルキラー細胞は、通常、ウイルス感染細胞を破壊するものと考えられている免疫細胞の一種です。しかし、それらは他の免疫細胞の働きを調節するのにも役立ち、それが治療後の HIV リバウンドに影響を与える可能性があります。
「総合すると、我々の研究結果は、HIVを抑制する解決策がおそらく1つではないことを示唆しています」と、共著者でグラッドストンの研究科学者であり、この研究の共同筆頭著者でもあるアシュリー・ジョージ博士はコメントした。 「感染と戦うのに役立つ免疫細胞のさまざまな特徴を活用することで、ARTを必要とせずにHIVを制御する機会が複数得られる可能性があります。」
ジョージ教授はさらに、「どちらの遺伝子も、HIVを治すための有望な『ブロック・アンド・ロック』戦略の新たな標的となる可能性がある。この戦略では、まず薬物がHIVの活性化をブロックするために使用され、次にこのブロックを永続的にする方法が使用されるだろう。」と付け加えた。
このアプローチは、 プログラムされたエピジェネティクスによる HIV 阻害 (HOPE) 共同研究機関、ローンと新しい研究の他の共著者を含む学際的な研究者グループであり、HIVの治療に向けて取り組んでいます。科学者たちが公的に入手可能なデータをさらに分析したところ、さらに多くの裏付けとなる証拠が明らかになりました。彼らは、2 つの遺伝子のレベルが高い人は細胞内の HIV 活性が低下していることを発見しました。そして、「エリートコントローラー」（治療を受けていなくても、感染初期から体が自然にHIVを抑制する人々）では、CD4+ T細胞中の遺伝子ZNF254のレベルがはるかに高くなっています。 「私たちが将来想像している可能性の一つは、人々をエリート管理者に変えるために、何らかの方法でZNF254を感染細胞に届けることができるということです」とジョージ氏は語った。 「この遺伝子のさらに強力なバージョンを操作することも試みることができます。」
しかし、新しい研究で得られたすべての発見の中で、遺伝子DDIT4とリバウンド遅延との関連性が、患者にとって最も直接的な影響を及ぼす可能性がある。それは、この遺伝子のレベルがメトホルミンという薬剤によって上昇する可能性があるためであり、このことは科学界によって非免疫細胞においてすでに観察されており、この研究はT細胞にも当てはまることを示した。
「将来の研究では、DDIT4とZNF254が他のコホートにおけるATI後の制御をどの程度仲介できるかを調べ、これらの遺伝子に関連する経路を標的とする治療の可能性をテストする必要がある」と研究チームは述べている。 「例えば、ART中とATI後の両方でメトホルミン治療の効果を試験するプラセボ対照ATI試験の実施を提案する」と研究者らはさらに書いている。
HIV を効果的に抑制する薬は、抗レトロウイルス療法を継続している人にも健康上の利点をもたらす可能性があります。これは、これらの人々が慢性的に曝露されるウイルス遺伝子産物（炎症の原動力）のレベルを薬剤が制限できるためである。
「私たちは、ブロックとロックを達成する方法としてだけでなく、慢性炎症を軽減することによってHIV感染者の全体的な健康を改善する戦略としても、HIVサイレンシング戦略を追求することに興奮しています」とロアン氏は述べた。
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